用于制备和β淀粉样蛋白特异性结合的化合物的化合物、制备方法及其应用技术

本发明专利技术一方面披露了一种化合物，所述化合物具有如结构式A所示的结构，其中取代基团R1可以为‑NO2也可以为‑NH2；另一方面还披露了该化合物在制备和β淀粉样蛋白特异性结合的化合物中的应用。

Compounds, preparation methods and applications for compounds specifically binding to beta amyloid protein

On the one hand, the invention discloses a compound, which has structure like structural A, in which the substituent group R1 can be NO2 or NH2; on the other hand, it is also disclosed that the compound should be used in the preparation of the compound of the specific binding of beta amyloid.

【技术实现步骤摘要】
用于制备和β淀粉样蛋白特异性结合的化合物的化合物、制备方法及其应用
本专利技术涉及一种新颖的化合物、制备方法及该化合物的应用，尤其是该化合物在制备和β淀粉样蛋白特异性结合的化合物中的应用。
技术介绍
阿尔兹海默症(Alzheimer’sdisease，通常简写为AD)是老年人中最常见的一种痴呆症，其组织病理学表现主要为老年斑，神经元纤维缠结以及由凋亡引起的区域性神经细胞死亡等。有研究表明β淀粉样蛋白(Amyloidβ-protein，通常简写为Aβ)的异常沉积是阿尔兹海默症主要发病机制之一。β淀粉样蛋白是由淀粉样前体蛋白(APP)经β和γ分泌酶的蛋白水解作用而产生的含有39～43个氨基酸的多肽，人体内常见的是含有40(Aβ1～40)或42(Aβ1～42)个氨基酸的多肽，其中Aβ1～42具有更强的毒性，更容易聚积成β淀粉样蛋白沉积斑块的核心，β淀粉样蛋白沉积后形成的β淀粉样蛋白沉积斑块能够引发神经毒性作用。通过化学方法制备一种能够和β淀粉样蛋白特异性结合的化合物有助于进一步研究β淀粉样蛋白和AD发病机制的关系，更有可能利用新技术(如BNCT)为消除β淀粉样蛋白，缓解或治愈AD提供了一种新思路。
技术实现思路
本专利技术一方面提供了一种化合物，该化合物具有如结构式A所示的结构，结构式A其中，R1可以为-NO2也可以为-NH2，当R1为-NO2时，所述化合物为2-(4-硝基苯)-6-二羟基硼基苯并噻唑；当R1为-NH2时，所述化合物为2-(4-氨基苯)-6-二羟基硼基苯并噻唑。结构式A所示的化合物2-(4-硝基苯)-6-二羟基硼基苯并噻唑和2-(4-氨基苯)-6-二羟基硼基苯并噻唑中的硼元素可以为11B也可以为10B，优选的是，结构式A所示的化合物中的硼元素为10B。10B是一种对热中子捕获截面大的核素，其中所述的对热中子捕获截面大的核素是指在相同能量的热中子照射下，中子捕获截面大于等于人体基本组成元素(C、H、O、N、P、S)的中子捕获截面的100倍及以上的核素，其中在相同能量的热中子照射下构成人体基本组成元素中的H的中子捕获截面最大，在热中子能量为0.025eV的条件下H的热中子捕获截面为0.2barn，10B的热中子捕获截面为3800barn。对热中子捕获截面大的核素10B在中子射线的照射下发生如下反应，放射能量：反应式I本领域技术人员熟知地，上述10B元素和中子反应的机理常被用于中子捕获治疗(BNCT)过程中。因此当所述化合物含有10B核素时，该化合物可以应用于中子捕获治疗过程中，或者利用该含有10B元素的化合物进一步制备可以应用于中子捕获治疗过程中的其他化合物。本专利技术另一方面提供了如结构式A所示的化合物的制备方法，其中，2-(4-硝基苯)-6-二羟基硼基苯并噻唑通过如下反应制备而成：由2-(4-硝基苯)-6-溴苯并噻唑和联硼酸频那醇酯反应生成2-(4-硝基苯)-6-硼酸频哪醇酯苯并噻唑的步骤；2-(4-硝基苯)-6-硼酸频哪醇酯苯并噻唑被氧化剂氧化为2-(4-硝基苯)-6-二羟基硼基苯并噻唑的步骤。2-(4-氨基苯)-6-二羟基硼基苯并噻唑由2-(4-硝基苯)-6-二羟基硼基苯并噻唑制备而成，其中，2-(4-氨基苯)-6-二羟基硼基苯并噻唑是由2-(4-硝基苯)-6-二羟基硼基苯并噻唑经还原反应制备而成。本专利技术第三方面提供了如结构式A所示的化合物2-(4-硝基苯)-6-二羟基硼基苯并噻唑和2-(4-氨基苯)-6-二羟基硼基苯并噻唑在制备和β淀粉样蛋白特异性结合的化合物中的应用，在本专利技术中如未作特别说明，所述和β淀粉样蛋白特异性结合的化合物指的是2-(4-甲胺基苯)-6-二羟基硼基苯并噻唑。优选的是，所述应用中，和β淀粉样蛋白特异性结合的化合物由结构式A所示的化合物通过如下方法制备而成：所述2-(4-硝基苯)-6-二羟基硼基苯并噻唑通过还原反应被还原为所述2-(4-氨基苯)-6-二羟基硼基苯并噻唑；所述2-(4-氨基苯)-6-二羟基硼基苯并噻唑、碘甲烷和三氟甲基磺酸银在高温条件下反应生成2-(4-甲胺基苯)-6-二羟基硼基苯并噻唑。本专利技术提供了一种含硼元素的新的化合物及所述化合物在制备和β淀粉样蛋白特异性结合的化合物中的应用，为研究β淀粉样蛋白提供了新的技术支持。本专利技术仅列举了所述化合物在制备和β淀粉样蛋白特异性结合的化合物中的应用，不排除本专利技术中结构式A所示的化合物的其他用途。附图说明图1是2-(4-甲胺基苯)-6-二羟基硼基苯并噻唑的1HNMR图谱；图2是加速器中子源的中子捕获治疗装置的平面示意图；图3是反应堆中子源的中子捕获治疗装置的平面示意图；图4中的(1)图和(2)图分别是11C标记的2-(4-甲胺基苯)-6-二羟基硼基苯并噻唑分别在30min和60min时的稳定性图谱；图5中的A图和B图分别是注射用11C标记的2-(4-甲胺基苯)-6-二羟基硼基苯并噻唑30min后的对照鼠和SAMP8模型鼠的PET影像；图6是牛血清白蛋白和H310BO3的混合溶液分别在距离准直器出口不同位置处经辐射线照射后的SDS-PAGE电泳图谱；图7是2-(4-硝基苯)-6-二羟基硼基苯并噻唑和2-(4-氨基苯)-6-二羟基硼基苯并噻唑的结构通式。具体实施方式下面通过实施例对本专利技术的技术方案做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施，应当理解的是，本专利技术所列举的实施例并非用于限制本专利技术所主张的权利范围。本文所使用的诸如“具有”、“包含”以及“包括”术语并不排除一个或多个其它成分或其组合的存在或添加。如未做特别说明，本专利技术中“如结构式A所示的化合物”指的是2-(4-硝基苯)-6-二羟基硼基苯并噻唑和2-(4-氨基苯)-6-二羟基硼基苯并噻唑。本专利技术所述的快中子为能区大于40keV的中子，超热中子能区在0.5eV到40keV之间，热中子能区小于0.5keV。本专利技术提供的能够和β淀粉样蛋白特异性结合的化合物为2-(4-甲胺基苯)-6-二羟基硼基苯并噻唑，其结构的确认如附图1所示。该化合物可以和中子捕获治疗装置结合起来用以消除β淀粉样蛋白沉积斑块。如图2或图3所示：所述中子捕获治疗装置包括中子源、射束整形体和准直器，其中射束整形体包括反射体、缓速体、热中子吸收体和辐射屏蔽装置，其中中子源包括加速器中子源和反应堆中子源。在利用中子捕获治疗装置消除β淀粉样蛋白沉积斑块的过程中，通常情况下需要在中子捕获治疗装置的射束整形体内将来自于中子源的混合辐射场中的快中子调整到超热中子并降低混合辐射场中其他有害射线的含量，虽然和β淀粉样蛋白特异性结合的化合物上的核素是对热中子捕获截面大的核素，但是考虑到中子射束从中子捕获治疗装置的准直器到能和β淀粉样蛋白特异性结合的化合物的过程中，中子射束的能量会随着二者距离的增加能量会有一定程度的衰减，并且中子射束在到达和β淀粉样蛋白特异性结合的化合物的过程中往往会有其他物质对中子的能量进行不同程度的缓速，因此为了保证到达和β淀粉样蛋白特异性结合的化合物中子的能量和中子强度，通常情况下需要将射束整形体内的快中子缓速为超热中子，提高从准直器出来的中子射束中的超热中子的含量。如附图2所示的中子源为是加速器的中子捕获治疗装置，其中加速器10a将质子加速，通过扩束装置20扩大质子束P的横截本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物，其特征在于，所述化合物具有如结构式A所示的结构，

【技术特征摘要】
1.一种化合物，其特征在于，所述化合物具有如结构式A所示的结构，其中，R1为-NO2或-NH2，当R1为-NO2时，所述化合物为2-(4-硝基苯)-6-二羟基硼基苯并噻唑；当R1为-NH2时，所述化合物为2-(4-氨基苯)-6-二羟基硼基苯并噻唑。2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物中的硼元素为10B。3.如权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，所述2-(4-硝基苯)-6-二羟基硼基苯并噻唑通过如下方法制备而成：由2-(4-硝基苯)-6-溴苯并噻唑和联硼酸频那醇酯反应生成2-(4-硝基苯)-6-硼酸频哪醇酯苯并噻唑的步骤；2-(4-硝基苯)-6-硼酸频哪醇酯苯并噻唑被氧化剂氧化为2-(4-硝基苯)-6-二羟基硼基苯并噻唑的步骤。4.如权利要求1所述的化...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘渊豪，
申请(专利权)人：南京中硼联康医疗科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32