一种制备杜鹃花酸的方法技术

本方法涉及一种制备杜鹃花酸的方法，提出了新的合成和纯化工艺，收率高，分离纯化简单，有很高的经济效益，适宜工业生产。

A method for preparing Rhododendron acid

This method involves a method of preparing Rhododendron acid. A new synthesis and purification process is proposed, with high yield, simple separation and purification, high economic benefit and suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种制备杜鹃花酸的方法
本方法涉及一种制备杜鹃花酸(壬二酸)的方法。技术背景杜鹃花酸(AzelaicAcid)，化学名为壬二酸(nonanedioicacid)，是天然存在的含九个碳原子的饱和二元羧酸。早在1979年Nazzaro-porro等首先将其应用于临床治疗黄褐斑及痤疮等皮肤科疾病，并取得了极好的疗效，但由于当时技术的限制无法得到高纯度的壬二酸，因此临床上发现略有一些不良反应。随着提纯技术的发展，1990年左右开始，德国Schering、美国Allergan等公司纷纷推出壬二酸乳膏，用于OTC药品和化妆品，我国浙江康恩贝集团也推出了20％壬二酸乳膏。壬二酸的不良反应一般皆较轻微而且短暂。1-5％的患者用药初有瘙痒、灼热、刺激和刺痛感。其它不良反应有红斑、皮肤干燥、皮疹、脱屑、刺激、皮炎及接触性皮炎等，其总发生率不到1％。本品有引起变态反应的潜在可能性。极少数报告，称因使用本品而引起哮喘加重、皮肤色素减少、白斑、多毛、发红(毛囊角化病的征兆)及复发性嘴唇疱疹恶化。有众多的专利报道了杜鹃花酸的合成，如CN1127246、CN101244998、CN101679181、CN102933538、CN101811954、CN102690183、CN104640833、CN104364377、CN103467273、CN104447279、CN105198725、CN102725257、CN102712562、CN102344358、CN104093692、CN102994402、CN103998410、CN104955799、CN1552687；CN101250101、CN101279909、CN102325746、CN101696161、CN104797552、CN104854067、CN103965035、CN104418725；US5380928、US5380931、US6660505、US7825277等。其中，大部分方法是通过以油酸为原料制备杜鹃花酸；例如，CN101244998采用臭氧氧化分解油酸的方法用于制备壬二酸。此外，也报道了一些以其他有机酸为原料的制备工艺；例如：CN102344358采用桐油氧化裂解的方式制备壬二酸。所采用的方法大多以天然脂肪酸为原料，原料质量难以控制，反应过程副产物多，易产生较多的不同链长的脂肪二酸杂质，产品质量难以控制。在本专利中，我们设计了全新的工艺合成路线，并对后续的分离纯化条件进行探索，以较高收率得到高纯度的杜鹃花酸
技术实现思路
本专利技术旨在专利技术一种简便、经济、高效的方式制备杜鹃花酸，提出了全新的工艺合成路线和纯化工艺，具有收率高、分离纯化简单、有很好的经济效益，适宜产业化生产。该方法采用的合成路线如下：式II四酸化合物在合适的试剂的作用下在合适的溶剂或不添加溶剂的条件下于合适的温度下反应制备壬二酸式I。其中，合适的试剂选自氢氧化钠、盐酸和硫酸；合适的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、1,4-二氧六环、甲苯、氯苯、二甲苯、醋酸与水；合适的温度选自100-140℃，优选为120-130℃。该反应的后处理方式为：在反应结束后，加入合适的溶剂中，升温搅拌溶解，再缓慢降温析晶得固体。其中，合适的溶剂选自水，二乙二醇二甲醚、醋酸、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈与异丙醇。具体的实施方式以下实施例举例说明本专利技术，但并非限制本专利技术。实施实例1：反应瓶1中加入庚烷-1,1,7,7-四羧酸(30g，0.11mol)。升温至120-130℃，保温反应16小时。HPLC检测反应完全后，加入乙腈(150ml)中，升温至70-75℃。搅拌完全溶解后，缓慢降至25-30℃，保温析晶3小时。过滤得类白色固体11g，HPLC纯度99.51％。MS(ESI)188.9(M+H+)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.90(s,2H),2.15(t,J＝7.4Hz,4H),1.45(p,J＝6.8Hz,4H),1.22(d,J＝4.4Hz,6H).实施实例2：反应瓶1中加入庚烷-1,1,7,7-四羧酸(30g，0.11mol)。升温至120-130℃，保温反应16小时。HPLC检测反应完全后，加入饮用水(150ml)，95-100℃保温搅拌至完全溶解。缓慢均匀降温至25-30℃，保温析晶3小时。过滤，所的固体减压干燥得粗品。将粗品加入乙酸异丙酯(150ml)中，升温至70-75℃。搅拌完全溶解后，缓慢降至25-30℃，保温析晶3小时。过滤得类白色固体10.4g，HPLC纯度99.53％。MS(ESI)188.9(M+H+)；实施实例3：反应瓶1中加入庚烷-1,1,7,7-四羧酸(30g，0.11mol)与二乙二醇二甲醚(60mL)。升温至120-130℃，保温反应16小时。HPLC检测反应完全后，加入饮用水(150ml)，95-100℃保温搅拌至完全溶解。缓慢均匀降温至25-30℃，保温析晶3小时。过滤，所的固体减压干燥得粗品。将粗品加入乙腈(150ml)中，升温至70-75℃。搅拌完全溶解后，缓慢降至25-30℃，保温析晶3小时。过滤得类白色固体9.8g，HPLC纯度99.53％。MS(ESI)188.9(M+H+)；实施实例4：反应瓶1中加入庚烷-1,1,7,7-四羧酸(30g，0.11mol)与醋酸(15mL)。升温至120-130℃，保温反应16小时。HPLC检测反应完全后，加入饮用水(150ml)，95-100℃保温搅拌至完全溶解。缓慢均匀降温至25-30℃，保温析晶3小时。过滤，所的固体减压干燥得粗品。将粗品加入乙腈(150ml)中，升温至70-75℃。搅拌完全溶解后，缓慢降至25-30℃，保温析晶3小时。过滤得类白色固体10.1g，HPLC纯度99.63％。MS(ESI)188.9(M+H+)；实施实例5：反应瓶1中加入庚烷-1,1,7,7-四羧酸(30g，0.11mol)与饮用水(30mL)。升温至120-130℃，保温反应16小时。HPLC检测反应完全后，加入饮用水(150ml)，95-100℃保温搅拌至完全溶解。缓慢均匀降温至25-30℃，保温析晶3小时。过滤，所的固体减压干燥得粗品。将粗品加入乙酸乙酯(150ml)中，升温至70-75℃。搅拌完全溶解后，缓慢降至25-30℃，保温析晶3小时。过滤得类白色固体10.4g，HPLC纯度99.58％。MS(ESI)188.9(M+H+)；实施实例6：反应瓶1中加入庚烷-1,1,7,7-四羧酸(30g，0.11mol)与N-甲基吡咯烷酮(15mL)。升温至120-130℃，保温反应16小时。HPLC检测反应完全后，加入饮用水(150ml)，95-100℃保温搅拌至完全溶解。缓慢均匀降温至25-30℃，保温析晶3小时。过滤，所的固体减压干燥得粗品。将粗品加入乙酸乙酯(150ml)中，升温至70-75℃。搅拌完全溶解后，缓慢降至25-30℃，保温析晶3小时。过滤得类白色固体9.1g，HPLC纯度99.41％。MS(ESI)188.9(M+H+)；实施实例7：反应瓶1中加入庚烷-1,1,7,7-四羧酸(30g，0.11mol)与二甲苯(15m本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备式I杜鹃花酸的方法

【技术特征摘要】
1.一种制备式I杜鹃花酸的方法其特征包含以下步骤：1)通过式II四酸化合物在合适的试剂或不添加试剂的作用下在合适的溶剂或不添加溶剂的条件下于合适的温度下反应制备壬二酸式I、2)所得的粗品并在合适的溶剂中结晶纯化。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤1)中合适溶剂单独选自N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、1,4-二...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱未，许刘华，董明倩，黄鲁宁，陈茜，陶安平，顾虹，
申请(专利权)人：上海科胜药物研发有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31