可调神经元网络和人造眼制造技术

测量设备100包括从干细胞生长的神经元组织，特别是视网膜组织110，所述神经元组织110具有三维形状和神经元细胞，所述神经元细胞响应于作用其上的影响改变神经元组织110的细胞中的电位。测量设备100还包括被配置为经由神经元细胞产生的电位的变化来测量神经元组织110的神经元响应的读出设备130。

Adjustable neuron network and artificial eye

The measuring device 100 includes the neuron tissue grown from the stem cells, especially the retinal tissue 110. The neuron tissue 110 has a three-dimensional shape and a neuron cell, which responds to the potential of the cell in which the effects of the neuron change on the cells of the neuron tissue 110. The measuring device 100 also includes a readout device 130 configured to measure neuronal responses of neuronal tissue 110 by changing the potential generated by neurons.

【技术实现步骤摘要】
可调神经元网络和人造眼
本专利技术涉及可调神经元网络和测量设备、人造眼以及包含这类神经元网络的(尤其是从干细胞，特别是诱导多能干细胞生长的视网膜组织)光学元件，以及用于产生可调神经元网络(特别是视网膜组织)的方法。
技术介绍
视网膜在视觉实现中起到关键作用：在将输入的光子转化为神经元信号后，其使用神经元网络以高度并行的方式处理和过滤这些信号。对于包括人类在内的许多物种，其视网膜是由包括光感受器在内的五种不同类型的视网膜神经元组成的。尽管动物视网膜植入物实验已经提供了针对作为网络参数(神经元类型、神经元密度、神经元大小和突触耦合强度)的函数的视网膜信号处理原理的深刻见解，但是这些参数在物种间有量的差别。特别是在人体组织中尚未系统地进行定量分析，这主要是由于组织植入物可用性的缺乏以及法律允许的遗传方法的限制。近来，由人类胚胎或诱导多能干细胞衍生的类器官由于与它们的体内对应物相比在细胞类型和组织形态学上的相似性而受到广泛的关注。然而，目前尚无法测试其神经元网络的功能。类似地，也无法测试具有比视网膜神经元网络更复杂的结构的神经元网络(例如大脑)的功能。为了(I)测量人视网膜组织或其他神经元组织中的神经元网络的功能和(II)产生用于信号处理的可调神经元网络，至少需要解决以下四个突出问题。问题一：人视网膜组织成分、神经元读出技术的可用性和可达性由于严重的实验障碍，尚未对整个人视网膜甚至人脑或脊髓内的神经元响应进行测量。神经元网络的定量表征需要测量大量独立神经元与其相邻神经元如何交互以产生功能性神经元网络。这需要在单个神经元分辨率(10微米空间分辨率)下测量整个网络内的神经元响应(毫秒时间分辨率)。这些要求的结合超过了现有技术的能力。因此，使用两个模型系统来研究视网膜神经元网络。一方面，将视网膜组织植入物(例如小鼠视网膜)平坦化为2D层并安装在电极阵列顶部以测量神经元信号(Gollisch，T.，&Meister，M。(2010)，“EyeSmarterthanScientistsBelieved:NeuralComputationsinCircuitsoftheRetina，Neuron,65(2),150-164)。现有设备允许同时读出数百个神经元。另一方面，由于能被全体成像，大脑较小的动物模型(主要是果蝇，斑马鱼和秀丽隐杆线虫)已被用于记录了整个大脑的神经元响应(Ahrens,M.B.,&Engert,F.,(2015),“Large-scaleimaginginsmallbrains”,CurrentOpinioninNeurobiology,32,78-86；Borst,A.,(2014),“Flyvisualcoursecontrol:behaviour,algorithmsandcircuits”,NaturePublishingGroup,15(9),590-599)。动物视网膜和视网膜植入物实验有助于了解视网膜功能。然而，由于会根据物种的生态位和行为反应而进行优化，神经元网络的实际参数显示出动物与人之间的差异。例如，该网络的突触耦合强度由受多巴胺无长突细胞分布控制的局部多巴胺浓度决定(Bloomfield,S.A.,&B.,(2009),“Thediversefunctionalrolesandregulationofneuronalgapjunctionsintheretina”,NaturePublishingGroup,10(7),495-506)。这种分布在物种间是不同的(l.etal.,(1995),“Neurotransmittersinthehumanbrain”,PlenumPress)，于是在将用动物模型获得的神经元网络的知识于转用于人类时需要特别小心。因此，理解由人视网膜或人类大脑进行的信号处理需要用具有类似神经元网络参数的组织进行实验。然而，这类组织在存活人体中可达性很低，并且视网膜植入物的可用性也不高。此外，作为探索和操纵这些网络的工具的遗传修饰也由于法律的限制而不可用。因此，需要使用特定形态的神经元组织，特别是人视网膜组织的测量设备，以及体外形成这类视网膜组织的方法。问题ll：神经元网络的可调性来自人和动物的视网膜或其他神经元组织根据其遗传程序生长，该遗传程序决定其最终神经元网络的参数。那些参数根据物种的生态位而被优化。一个物种内神经元网络的可重复性来源于其可维持性的成本。这使得改变网络参数(神经元类型，大小，密度和耦合强度)在技术上非常具有挑战性。尽管使用光遗传技术(Boyden,E.S.等人,(2005),“Millisecond-timescale,geneticallytargetedopticalcontrolofneuralactivity”,NatureNeuroscience,8(9),1263-1268)可以控制突触耦合强度，但是神经元的大小和密度特别难以控制。这种限制阻止了使用视网膜和视网膜植入物来设计和探索用于高级信号处理应用的定制神经元网络。研究人员估计，在小鼠视网膜内实现了由不同的神经元类型和大小给出的30多种不同的图像处理滤波器。改变这些参数的能力将可实现使用这些网络的定制处理算法。因此，需要一种测量设备，其能够以可控方式了解神经元组织(例如视网膜或大脑)内神经元网络的形成。此外，还需要能够调整生长的神经元网络以使其发育出特定期望特征的装置和方法。问题三：类器官的形状近年来，研究人员能够在培养皿中成功培养与其体内对应物具有相同细胞类型和相似组织形态的类器官，即器官样结构。但是，这些类器官的整体形状在样品之间大不相同。即使在现有协议中，类器官的形状是通过例如使用镊子进行切割来粗略调整的(Hiler,D.J.等人,(2016),“Reprogrammingofmouseretinalneuronsandstandardizedquantificationoftheirdifferentiationin3Dretinalcultures”,NatureProtocols,11(10),1955-1976)。它们约一毫米的小尺寸使得该技术无法用于创建任意形状。由于器官的功能在很大程度上取决于器官形状，特别是在大脑和视网膜的情况下，因此这妨碍了体外功能器官的受控制备。因此，需要能够以预定形态使类器官组织生长的设备和方法。本专利技术以任意形态形成类器官的能力已经在视网膜类器官的情景中发展，但该能力也可用于其他类器官，例如大脑类器官。问题IV：神经元响应的3D读出视网膜、视网膜类器官和其他神经元组织原则上具有三维结构。3D测量多个神经元的神经元响应在技术上是具有挑战性的。因此，已经使用限于2D几何形状的视网膜植入物(Obien,M.E.J.,(2014),“Revealingneuronalfunctionthroughmicroelectrodearrayrecordings”,1-30)或是诸如果蝇，斑马鱼和秀丽隐杆线虫的小型脑动物(Ahrens,M.B.,&Engert,F.,(2015),“Large-scaleimaginginsmallbrains”,CurrentOpinioninNeurobiolog本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种测量设备(100)，包括：由干细胞生长的神经元组织(110)，特别是视网膜组织，所述神经元组织(110)具有三维形状和神经元细胞，所述神经元细胞响应于作用在其上的影响改变所述神经元组织(110)的细胞中的电位；以及读出设备(130)，被配置为经由从所述神经元细胞产生的电位的变化来测量所述神经元组织(110)的神经元响应。

【技术特征摘要】
2016.12.09 EP 16203153.81.一种测量设备(100)，包括：由干细胞生长的神经元组织(110)，特别是视网膜组织，所述神经元组织(110)具有三维形状和神经元细胞，所述神经元细胞响应于作用在其上的影响改变所述神经元组织(110)的细胞中的电位；以及读出设备(130)，被配置为经由从所述神经元细胞产生的电位的变化来测量所述神经元组织(110)的神经元响应。2.根据权利要求1所述的测量设备(100)，其中所述神经元细胞是光感受器(120)；作用于神经元细胞的所述影响是入射在光感受器(120)上的光(L)；以及所述神经元响应是图像形成能力，特别是光诱导信号的产生和它们的现场处理。3.根据前述权利要求中任一项所述的测量设备(100)，其中所述神经元组织(110)从人诱导多能干细胞生长。4.根据前述权利要求中任一项所述的测量设备(200)，其中所述电位的变化是由神经元细胞，特别是由视网膜光感受器(110)启动的所述神经元组织(210)的细胞中细胞质钙离子浓度(212)的变化引起的；所述神经元组织的细胞包含钙敏感荧光染料或蛋白质(214)；以及所述读出设备(230)被配置为：通过高速荧光显微镜，特别是通过光片显微镜，测量所述神经元组织(210)的细胞的被测部分内的钙敏感荧光染料或蛋白质(214)的分布，根据测得的所述钙敏感荧光染料或蛋白质(214)的分布，确定所述细胞的被测部分内的细胞质钙离子浓度(212)的变化，根据确定的所述细胞质钙离子浓度的变化(212)，确定所述细胞的被测部分内的所述电位的变化。5.根据前述权利要求中任一项所述的测量设备(300)，还包括：影响装置(340)，被配置为对所述神经元组织(310)施加外部影响，诸如物理影响，特别是机械和/或光学影响，和/或化学影响；其中所述读出设备(330)被配置为响应于由所述影响装置(340)施加的影响来测量所述神经元组织的神经元响应，特别是所述视网膜组织(310)的图像形成能力。6.根据权利要求5所述的测量设备(300)，其中所述影响装置(340)被配置成确定所述神经元组织(310)的形状。7.根据权利要求5或6中任一项所述的测量设备(300)，其中所述影响装置(440)具有已知且可控的形态；所述神经元组织(410)被嵌入到所述影响装置(440)中，以使得所述神经元组织(410...

【专利技术属性】
技术研发人员：F·塞尔韦恩，J·施帕茨，
申请(专利权)人：马克斯·普朗克科学促进学会，
类型：发明
国别省市：德国,DE