鲸蜡脂肪酸、其制备系统及其应用技术方案

本发明专利技术涉及一种制备鲸蜡脂肪酸混合物的方法和实施所述方法的系统。此外，本发明专利技术涉及一种组合物，所述组合物包含所述鲸蜡脂肪酸混合物或者由所述鲸蜡脂肪酸混合物组成。最后，本发明专利技术涉及用于治疗和/或预防以下疾病的所述组合物：(i)炎性和非炎性起源的类风湿性关节炎，特别是骨关节炎；(ii)其他炎性关节病症；(iii)牛皮癣、狼疮、牙周病或心血管或心脏疾病；(iv)所有创伤后骨关节病变，包括运动损伤；(v)所有退行性关节病(关节病，膝关节病，髋关节病等)和(vi)炎性创伤性肌腱和肌肉病症。此外，可以设想，本发明专利技术的组合物用于治疗和/或预防与康复治疗相关的上述病理和病症(i)‑(vi)。包含所述混合物的组合物被配制成用于口服使用的药物形式(新型食物、补充剂或医疗装置)，即丸剂、锭剂、胶囊剂、片剂、颗粒剂、飞散性散剂、糖浆剂、溶液剂或可喷雾溶液剂的形式；用于局部使用，即以乳膏、药膏、软膏、凝胶或喷雾剂的形式用于皮肤上，或者以贴剂的形式经皮使用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】鲸蜡脂肪酸、其制备系统及其应用
本专利技术涉及一种制备鲸蜡脂肪酸混合物的方法和实施所述方法的系统。此外，本专利技术涉及一种组合物，所述组合物包含所述鲸蜡脂肪酸混合物或者由所述鲸蜡脂肪酸混合物组成。最后，本专利技术涉及用于治疗和/或预防以下疾病的所述组合物：(i)炎性和非炎性起源的类风湿性关节炎，特别是骨关节炎；(ii)其他炎性关节病症；(iii)牛皮癣、狼疮、牙周病或心血管或心脏疾病；(iv)所有创伤后骨关节病变，包括运动损伤；(v)所有退行性关节病(关节病，膝关节病，髋关节病等)和(vi)炎性创伤性肌腱和肌肉病症。此外，可以设想，本专利技术所述的组合物用于治疗和/或预防与康复治疗相关的上述病理和病症(i)-(vi)。包含所述混合物的组合物被配制成用于口服使用的药物形式(新型食物、补充剂或医疗装置)，即丸剂、锭剂、胶囊剂、片剂、颗粒剂、可分散粉剂、糖浆剂、溶液剂或可喷雾溶液剂的形式；用于局部使用(用于医疗装置的组合物)，即以乳膏、药膏、软膏、凝胶或喷雾剂的形式用于皮肤上，或者以贴剂的形式经皮使用。
技术介绍
众所周知，脂肪酸与长链醇(长于C12)或高分子量醇(MW大于200)之间的酯化反应可以在化学溶剂如甲苯的存在下进行，所述化学溶剂类似于一种用于除去酯化水的共沸溶剂。在反应中还使用硫酸等酸催化剂，并且该方法在装备有马可森(Marcusson)装置的反应器中进行。当使用这种方法时，具有蜡质稠度的最终酯产物由于硫酸的存在而呈黑色，导致最终酯产物的部分碳化。黑色可以通过用稀碱和氯化钠洗涤来除去，其中，稀碱中和催化剂，氯化钠有利于相分离。此外，使用这种方法还需要从最终的酯产物中完全除去所用的溶剂。溶剂的完全除去并不总是容易实现的，并且在任何情况下都意味着成本和主要的技术复杂性。作为酯化反应结束时所述强制性步骤的结果，这种已知的方法成本高并且需要相当复杂的技术。此外，在酯化反应过程中使用的溶剂并不总能保证从最终产物中完全和全部地除去，而且总是存在在最终产物中溶剂的残留量可能超过监管部门对医疗或化妆品应用所规定的限制的风险。这就是为什么如果将通过使用溶剂获得的最终产品(即使溶剂的量大幅度减少)用于口服或局部应用时也可能遇到监管障碍的原因。G.Bartoli等人(Adv.Synth.Catal.2005,1,33-38)描述了在作为催化剂的六水合高氯酸锌和作为脱水剂的硫酸镁的存在下，用醇酯化羧酸的方法。固体脱水剂的存在需要额外的过滤和纯化步骤，这对于大规模反应是特别不希望的。而且，必须强调的是，高氯酸根离子是强氧化剂，即使在相对较低的温度下，也会引起烷基化合物如本专利技术所涉及的反应物和反应产物的降解。这在含有不饱和体系结构的特定情况下是这样的。此外，高氯酸盐的存在也可能是一种危险，因为高氯酸及其盐也可能在反应介质中引起爆炸。另一个重要因素是高氯酸如硫酸和对甲苯磺酸催化寄生虫反应，导致形成不饱和脂肪酸的交内酯，即用具有相同结构或不同结构式的两种酸酯化羟基酸而形成的长链酸酯，其是不希望的副产物，例如通过在不饱和脂肪酸的双键上形成环氧化物。因此，仍然需要一种易于执行、经济且能够以高产率制备酯的方法(和相关系统)，所述酯作为用于口服和局部使用的成品组合物的原料。希望能够有一种不需要在酯化反应结束时除去溶剂，但仍然能够在反应本身结束时除去在酯化反应过程中产生的水以有利于反应的进行以及除去未反应的化合物的方法(和相关系统)。此外，希望能够有一种不引起副反应或反应副产物(例如交内酯)的方法。然而，虽然简单地在酯化反应过程中施加真空不仅能除去反应器中产生的水，而且还能除去尚未反应的起始反应物(即脂肪酸和鲸蜡醇)，但其结果是，不仅降低了反应产率，而且即使在反应的初始阶段，也可能在置于真空泵之前、反应器或反应容器之后的冷凝器中发生堵塞。因此，从工厂的工程角度来看，还需要对现有系统进行改变或改进，以克服其中存在的限制和缺点。
技术实现思路
申请人在经历了漫长和密集的研究工作之后，惊奇地发现，上述缺点可以通过如下所述的方法(和相关系统)来克服。基于在此描述和要求保护的方法和相关系统，申请人能够以非常高的反应速度和非常高的产率容易地且经济地制备鲸蜡脂肪酸混合物，而不需要溶剂，并且以适合于制备药物组合物、用于医疗装置的组合物或用于口服使用的补充剂的方式制备丸剂、锭剂、胶囊剂、片剂、颗粒剂、可分散粉剂、糖浆剂、溶液剂和可喷雾溶液剂；或以乳膏、药膏、软膏、凝胶或喷雾剂的形式用于局部使用来用于皮肤上，或以贴剂的形式经皮使用。本专利技术涉及一种如权利要求中所要求的制备鲸蜡脂肪酸混合物的方法。本专利技术涉及一种如权利要求中所要求的本专利技术方法制备所述鲸蜡脂肪酸混合物的系统。本专利技术涉及一种如权利要求中所要求的包含所述鲸蜡脂肪酸混合物的组合物。本专利技术涉及一种如权利要求中所要求的包含所述鲸蜡脂肪酸混合物的组合物，其用于治疗和/或预防：(i)炎性和非炎性起源的类风湿性关节炎，特别是骨关节炎；(ii)其他炎性关节病症；(iii)牛皮癣、狼疮、牙周病或心血管或心脏疾病；(iv)所有创伤后骨关节病变，包括运动损伤；(v)所有退行性关节病(关节病，膝关节病，髋关节病等)和(vi)炎性创伤性肌腱和肌肉病症。本专利技术涉及用于治疗和/或预防与康复治疗相关的上述病理和病症(i)-(vi)的组合物。所述鲸蜡脂肪酸混合物和含有该混合物的组合物能够迅速有效地调节和减少炎症机制，从而提供非常强的抗炎活性。具体实施方式下面详细描述本专利技术的优选实施方式，而非旨在限制本专利技术本身的范围。本专利技术的方法包括如下步骤：在不存在溶剂(例如，在不存在水或不存在任何有机溶剂或无机溶剂)的情况下，使至少一种植物或动物来源的脂肪酸(反应物)与鲸蜡醇[1-十六烷醇、CAS33653-82-4、EINECS253-149-0](反应物)和催化剂接触。两种反应物在约1atm(1atm＝1.01bar)的初始压力下接触。在酯化反应的整个过程中，压力可以在约1atm下保持恒定，或者如下文更优选地描述中，可以通过在整个反应过程中设置真空程序来降低压力。所述脂肪酸为植物或动物来源，并且选自包含肉豆蔻酸(例如[十四烷酸，CAS544-63-8，EINECS208-875-2]类型的肉豆蔻酸)、油酸(例如[CAS112-80-1，EINECS204-007-1]类型的油酸)及其混合物的组或者由上述肉豆蔻酸、油酸及其混合物组成的组。肉豆蔻酸可以是纯度为90％-99％、优选94％-98％的肉豆蔻酸。油酸可以是纯度为70％-95％、优选75％-90％、更优选80％-85％的油酸。在一个优选的实施方式中，起始脂肪酸混合物可以包含50wt％-99wt％的肉豆蔻酸，例如[十四烷酸，CAS544-63-8，EINECS208-875-2]类型的肉豆蔻酸，和1wt％-50wt％的油酸，例如[CAS112-80-1，EINECS204-007-1]类型的油酸。在另一个优选的实施方式中，起始脂肪酸混合物可以包含60wt％-90wt％的肉豆蔻酸，例如[十四烷酸，CAS544-63-8，EINECS208-875-2]类型的肉豆蔻酸，和40wt％-10wt％的油酸，例如[CAS112-80-1，EINECS204-007-1]类型的油酸。例如，起始脂肪酸混合物包含6本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备鲸蜡脂肪酸混合物(MI)的方法，其包括以下步骤：‑在反应器(2)的容器(3)中，在不存在溶剂的情况下，使至少一种脂肪酸与鲸蜡醇和金属催化剂接触，以产生反应混合物(15)；所述至少一种脂肪酸选自包含肉豆蔻酸、油酸或其混合物的组，或选自由肉豆蔻酸、油酸或其混合物组成的组；‑将所述反应混合物(15)加热至150℃‑200℃的反应温度，和约1atm的反应压力，以引起酯化反应，初始形成鲸蜡脂肪酸酯和酯化水；‑使所述反应混合物(15)反应1小时‑8小时的反应时间，直至完成所述酯化反应，从而完全形成鲸蜡脂肪酸混合物(MI)并且完全除去所述酯化水，所述酯化水的完全除去是通过在整个反应期间将惰性气体流引入所述反应器(2)的容器(3)中来实现的。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.08.14 IT 1020150000448221.一种制备鲸蜡脂肪酸混合物(MI)的方法，其包括以下步骤：-在反应器(2)的容器(3)中，在不存在溶剂的情况下，使至少一种脂肪酸与鲸蜡醇和金属催化剂接触，以产生反应混合物(15)；所述至少一种脂肪酸选自包含肉豆蔻酸、油酸或其混合物的组，或选自由肉豆蔻酸、油酸或其混合物组成的组；-将所述反应混合物(15)加热至150℃-200℃的反应温度，和约1atm的反应压力，以引起酯化反应，初始形成鲸蜡脂肪酸酯和酯化水；-使所述反应混合物(15)反应1小时-8小时的反应时间，直至完成所述酯化反应，从而完全形成鲸蜡脂肪酸混合物(MI)并且完全除去所述酯化水，所述酯化水的完全除去是通过在整个反应期间将惰性气体流引入所述反应器(2)的容器(3)中来实现的。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述酯化水的完全除去是通过将反应压力恒量保持在约1atm并通过吹气装置(7)将所述惰性气体流引入反应混合物(15)上方的部分空间中，从而使酯化水从容器(3)中抽出来实现的。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在酯化反应期间在恒定反应压力下从容器(3)中抽出的酯化水在卧式冷凝器(11)中冷凝并收集在容器(13)中；优选地，所述冷凝器(11)保持在10℃-40℃的温度下，并且通过导管(12)在所述容器(3)的上部(3a)连接至所述容器(3)。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述酯化水的完全除去是通过使用以非线性方式施加反应压降的真空程序，并通过吹气装置(7)将所述惰性气体流引入反应混合物(15)中...

【专利技术属性】
技术研发人员：安德里亚·拉考尔特，格曼诺·塔伦蒂诺，保罗·邦地奥利，
申请(专利权)人：医药保健股份公司，
类型：发明
国别省市：意大利,IT