一种阿塞那平组合物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及包含马来酸阿塞那平的舌下或颊给药组合物及其制备方法。本发明专利技术以马来酸阿塞那平为活性成分，通过易升华性致孔剂的使用，制成在舌下于数十秒内迅速分散并溶解的舌下片，使活性成分从舌下静脉迅速吸收，直接进入血液循环，起效快，服用方便。并设计了一种新的体外评价方法。

An Alzheimer's composition and its preparation method

The invention relates to sublingual or buccal drug composition containing eneneneb maleate and a preparation method thereof. The invention uses the ananpine maleate as the active ingredient, and through the use of the easily sublimated pore forming agent, the sublingual tablet is rapidly dispersed and dissolved in the tongue for dozens of seconds, so that the active ingredients are absorbed quickly from the sublingual vein, directly into the blood circulation, fast acting and easy to take. And a new method of in vitro evaluation is designed.

【技术实现步骤摘要】
一种阿塞那平组合物及其制备方法
本专利技术涉及一种阿塞那平组合物，具体涉及一种阿塞那平的舌下或颊给药的组合物及其制备方法，以及准确可控的体外评价装置和方法。
技术介绍
阿塞那平最早公开于美国专利US4145434，专利公开了反式-5-氯-2,3,3a,12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2,3:6,7]氧杂卓并[4,5-c]吡咯及其制备方法，其结构式如下：之后的研究报道明确了阿塞那平的马来酸盐是一种很有效的多巴胺和5-羟色胺拮抗剂，具有较强的抗精神病活性。口服阿塞那平的一期临床研究结果表明，其具有严重的心脏毒性，然而经舌下或颊给药后就基本上可以避免这一严重的副作用。舌下或颊给药的药物组合物具有如下优点：从静脉快速吸收，药物直接进入血液循化，服用方便，患者依从性高，不良反应少，疗效高。尤其是用于各类精神性疾病的治疗，舌下或颊给药方式的优越性更是突出。20世纪70年代后期，Gregory等采用冷冻干燥技术制造了高孔隙率的药物载体，利用冷冻干燥法制得的速溶片在口腔内能迅速溶解，口感良好。它是以能够在水中快速溶解的明胶作为药物骨架。目前已有许多有关这方面的专利技术如US2166074，3234091，4371516；4946684，4302502等，以及产品如Expidet，Lyoc，Rapidis，Wafer，Zydis等。AKZONOBELNV于1995年申请了WO9523600，名称为SUBLINGUALORBUCCALPHARMACEUTICALCOMPOSITION，其中的组合物就是以明胶为载体的冻干片剂。2009年由默克公司将其转化为产品“SAPHRIS”且经FDA批准上市。将该产品置于舌下后可于数秒至数十秒内溶解，服用方便，起效迅速。其主要制备工艺如下：将不溶性药物或水溶性药物同水溶性基质（包括多糖、明胶、多肽等），及其他一些辅料（如混悬剂、润湿剂、着色剂等）的混悬液定量分装于一定模具中，冷冻成固态，再减压升温，通过升华作用除去水分，得到高孔隙率的固体制剂。此种技术的缺陷在于所得的产品呈开放性网状骨架结构，强度低，易碎，较难保持片剂的完整性。并且，该技术的生产线昂贵，需要大型冷冻干燥设备，生产周期长，制成产品的成本过高。
技术实现思路
为使片剂在体内达到溶出的要求从而发挥药效，常规的做法为加入崩解剂，通过其毛细管作用、膨胀作用或产气作用，使片剂在胃肠液中迅速崩解成小粒子。2010版中国药典关于舌下片的规定如下：“系指置于舌下能迅速融化，药物经舌下黏膜吸收发挥全身作用的片剂。舌下片中的药物和辅料应该是易溶的，舌下片主要适用于急症的治疗”。绝大多数崩解剂为水不溶性辅料，而且在口中会有强烈的沙粒感，不适合用于舌下片处方中。如果常规片剂中不加入崩解剂，其投入溶液中的状态即为缺少崩解过程的缓慢溶解，全部溶解时间与辅料种类、溶解度以及片剂的硬度等因素密切相关，因此这个过程通常需要几分钟到十几分钟不等。然而舌下片的特点就是给药方便、起效迅速。精神性疾病的治疗用药制成舌下片的另一方面好处就在于，舌下片如能在极短的时间内迅速溶解于极少量的唾液中，可以最大限度的防止患者拒绝服药的行为。在没有崩解剂的情况下，要求制剂在极少量水的存在下，于数十秒内迅速分散并溶解，冷冻干燥法是一种突破性的选择。冷冻干燥就是把含有大量水分物质，预先进行降温冻结成固体，然后在真空的条件下使水蒸汽直接升华出来，而物质本身剩留在冻结时的冰架中，干燥后的物质疏松多孔，呈海绵状，加水后溶解迅速而完全。但此种技术所得的产品呈开放性网状骨架结构，强度不高，易碎，较难保持片剂的完整性，在冷冻干燥过程中易发生回融现象，使整个操作失败。并且，该技术的生产线昂贵，制成产品的成本过高。本专利技术提供了一种通过常规制剂手段制成高孔隙率的马来酸阿塞那平舌下或颊给药制剂，并实现在舌下或颊于三十秒内迅速分散并溶解的制剂方案。本专利的专利技术人通过加入致孔剂，以常规方法压片，所得的产品与冻干片相比达到了同样的迅速溶解效果，且强度提高，成本显著降低。本专利技术提供了一种阿塞那平组合物，其特征在于含有如下成分：马来酸阿塞那平5-10份，无水直压乳糖17.5-28份，糖醇类稀释剂42-62.5份，润滑剂2-5份。其中所述的糖醇类稀释剂为水溶性物质，选自甘露醇、山梨醇、木糖醇、赤藓糖和麦芽糖醇中的一种或几种。其中所述的润滑剂为水溶性物质，选自聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000或聚乙二醇-8000中的一种或几种。上述阿塞那平组合物，还可进一步含有矫味剂。其中矫味剂为水溶性物质，选自甜菊甙、甘草甜素、糖粉、阿司帕坦、苹果酸、枸橼酸、三氯蔗糖、甜蜜素、阿力糖、索马甜或糖精中的一种或几种。本专利技术还提供一种上述阿塞那平组合物的制备方法，其特征在于先将马来酸阿塞那平、无水直压乳糖、糖醇类稀释剂、润滑剂和具有升华特性的物质制成组合物，再将组合物中具有升华特性的物质除去。其中所述的具有升华特性的物质选自樟脑、薄荷脑和冰片中的一种或几种。其中所述的具有升华特性的物质为15-20份。上述阿塞那平组合物的制备方法，其特征在于含有如下步骤：①将马来酸阿塞那平、无水直压乳糖、糖醇类稀释剂和润滑剂混合均匀得到混合粉末，或进一步制成干颗粒；②将①中得到的混合粉末或颗粒与具有升华特性的物质混合均匀，直接压片或干法制粒压片；③将得到的片剂经过热处理，待具有升华特性的物质全部去除。其中所述的热处理是将步骤②得到的片置于30-100℃，优选为80℃的环境下。常规压制的片剂虽然处方组成均为水溶性成分，但由于压缩成型后，片剂内几乎没有孔隙，液体不易渗透进内部，片剂很难在短时间内溶解。而冻干片疏松多孔，呈海绵状，入水后则可以迅速溶解。如果能在片剂内部加入一种致孔剂，在保持片剂成型性的同时可以提高孔隙率，产品就可以达到与冻干片相同的效果。专利技术人将一种可升华性物质与主药和其他辅料混合均匀后压片，再将片剂在一定温度下热处理，使可升华性物质从片剂中完全除去，得到的产品外观完整、密度低、孔隙率高，崩解时限在30s以内。处方中的稀释剂由两部分组成，一部分为17.5-28份的无水直压乳糖，另一部分可从甘露醇、山梨醇、木糖醇、赤藓糖、麦芽糖醇中选择。本专利的专利技术人从试验中发现，糖醇类的稀释剂虽然具有溶解速度快、流动性好、口感良好等优点，但当此类辅料单独做稀释剂用于处方直接压片时，粘冲现象比较明显。而单用无水直压乳糖做稀释剂，粘冲现象得到了解决，但溶解速度显著降低，流动性也变差。经过多次处方改进，最终确定了稀释剂的组成为无水直压乳糖与糖醇类的组合，其中无水直压乳糖的比例为稀释剂整体的20-40%。致孔剂从樟脑、冰片、薄荷脑中选择，在片剂成型时加入，而在终产品中除去，15-20份的用量可有效提高片剂的孔隙率，以达到产品在数十秒内溶解的目的。用量过低，孔隙率低崩解时间延长，用量过高，终产品脆碎度高片剂难以成型。在试验中本专利技术的专利技术人还惊奇的发现，致孔剂还具有一定的辅助抗粘作用。润滑剂从水溶性的聚乙二醇4000、聚乙二醇6000以及聚乙二醇8000中选择，可有效的改善由于致孔剂自身的聚集性而产生的颗粒中分散不均的现象。崩解时限的考察2010版中国药典对片剂崩解时限的检查法描述如下“将吊篮通过上端的不锈钢轴悬挂于金属支架上，浸入1000ml烧杯中，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种阿塞那平组合物的制备方法，其特征在于所述制备方法是先将马来酸阿塞那平5‑10份、无水直压乳糖17.5‑28份、糖醇类稀释剂42‑62.5份、润滑剂2‑5份和具有升华特性的物质15‑20份制成组合物，再将组合物中具有升华特性的物质除去，其中，糖醇类稀释剂为喷雾干燥甘露醇，润滑剂为聚乙二醇‑6000，具有升华特性的物质为樟脑。

【技术特征摘要】
1.一种阿塞那平组合物的制备方法，其特征在于所述制备方法是先将马来酸阿塞那平5-10份、无水直压乳糖17.5-28份、糖醇类稀释剂42-62.5份、润滑剂2-5份和具有升华特性的物质15-20份制成组合物，再将组合物中具有升华特性的物质除去，其中，糖醇类稀释剂为喷雾干燥甘露醇，润滑剂为聚乙二醇-6000，具有升华特性的物质为樟脑。2.如权利要求1所述的阿塞那平组合物的制备方法，其特征在于进一步含有矫味剂。3.如权利要求2所述的阿塞那平组合物的制备方法，其特征在于所述的矫味剂为水溶性物质，选自甜菊甙、甘草甜素...

【专利技术属性】
技术研发人员：王悦，张志宏，梁敏，耿佳，金丽丽，
申请(专利权)人：石药集团中奇制药技术石家庄有限公司，
类型：发明
国别省市：河北,13