一种头孢妥仑匹酯的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种头孢妥仑匹酯的制备方法，该合成方法包括如下步骤：以7‑ACA为起始原料，经硅烷化保护后，发生碘代、Wittig反应，生成头孢妥仑母核7‑ATCA；氨噻唑酸乙酯氨基保护后，在AlMe3催化下与头孢妥仑母核7‑ATCA生成化合物2；该化合物2在相转移催化剂及酸吸附剂的作用下与特戊酸碘甲酯进行酯化反应，并脱氨基保护，得目标产品头孢妥仑匹酯。本发明专利技术反应条件温和，产品纯度高、收率高，工艺稳定，易于放大，适合于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种头孢妥仑匹酯的制备方法
本专利技术涉及药物
，具体涉及一种头孢妥仑匹酯的制备方法。
技术介绍
头孢妥仑匹酯(CefditorenPivoxil)，化学名：2,2-二甲基丙酰氧甲基(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧基亚氨乙酰氨基]-3-[(Z)-2-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)乙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯，为第三代头孢类抗菌药物，由日本明治制果公司研发，于1994年在日本上市，商品名Meiact。本品主要用于治疗由革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌所引起的感染，包括对肺炎链球菌、肺炎克雷伯氏杆菌、金黄色葡萄球菌、变形杆菌等引起的感染症有卓越的治疗效果。其结构式如下式：目前关于头孢妥仑匹酯的合成已报道的几种制备方法，如下：路线1：在专利CN103695522B中公开了一种头孢妥仑匹酯中间体的制备方法，该方法以7-苯乙酰胺基-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯(GCLE)为起始原料，经过Wittig反应，生成式Ⅱ，后脱保护，生成式Ⅰ。这种方法虽然反应简单、操作简便，但是Wittig反应收率不高，反应慢(一般20～24h)并且选择性较差，Z型产物中混杂着E型异构体副产物，由于其结构、性质相近，难以分离，甚至会残留至最后头孢妥仑匹酯中，影响药物药效和安全性。并且在式Ⅱ脱C-4保护中，使用对环境危害大的苯酚-三氟乙酸等试剂，且反应条件苛刻、收率低。其结构式如下：路线2：EP0175610公开了利用GCLE为原料，经过wittig反应与4-甲基噻唑-5-甲醛结合，脱去羧基保护，成盐后与特戊酸碘甲酯反应，然后利用五氯化磷和吡啶脱去7位氨基保护，与氨基被保护的氨噻肟酸反应得到三苯甲基头孢妥仑匹酯，脱去三苯甲基的保护后得到终产品。该路线中由于接3位侧链时没有选择性，所以使终产品中含大约20％E异构体的杂质，造成产品纯化困难；且需要使用五氯化磷，腐蚀性强；而接下来的成钠盐反应，由于需要在异辛酸钠碱性下反应，易形成Δ3异构体，由于其结构、性质相近，难以分离，造成目标产品的收率及纯度均下降。其合成路线如下：路线3：WO2005016936公开了以7-苯乙酰胺基-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯(GCLE)为起始原料，经过wittig反应与4-甲基噻唑-5-甲醛反应，然后脱除7位的保护基，接着与AE活性酯反应，再脱去4位保护基后与特戊酸碘甲酯反应，得到的产品纯度为96.8％，E式异构体0.78％。该方法得到的产品纯度相对较低，E式异构体含量也较高，总摩尔收率26.3～30.4％；并在C-4脱保护中使用强挥发性及腐蚀性的三氟乙酸、苯酚等试剂；而接下来的成钠盐反应，由于需要在异辛酸钠碱性下反应，产物中的酰胺键等会遭到一定程度的破坏，并且头孢妥仑酸的钠盐不宜储存，稳定性差，所得产品的纯度不高；在最后一步反应中，使用碱性催化剂NaHCO3，易生成头孢妥仑匹酯Δ3异构体，难以去除。其合成路线如下：路线4：专利CN105732664A、CN105175432B公开了一种头孢妥仑匹酯的制备方法，该方法使用AE活性酯作为酰化剂，易产生有毒化合物2-巯基苯并噻唑；接着再与特戊酸碘甲酯在碱性催化剂下反应，造成反应杂乱，副产物多，收率下降，并且由于副产物与产物性质结构相近，纯化过程特别困难。另外，本方法的起始原料7-ATCA却研究较少，现有技术大都是以7-苯乙酰氨基-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯(GCLE)为原料经过磷叶立德然后与4-甲基噻唑-5-甲醛发生Wittig反应得到7-ATCA的。这种方法虽然反应简单、操作简便，但是Wittig反应收率不高，反应慢并且选择性较差，Z型产物中混杂着E型异构体副产物，由于其结构、性质相近，难以分离，甚至会残留至最后头孢妥仑匹酯中，影响药物药效和安全性。路线5：专利US20060173175、CN104513256A、CN106366097A公开了一种头孢妥仑匹酯的制备方法，该方法以头孢妥仑母核7-ATCA为起始原料，使用AE活性酯作为酰化剂，易产生有毒化合物2-巯基苯并噻唑，但该方法中头孢妥仑匹酸成钠盐反应时，需要在碱性下反应，产物中的酰胺键等会遭到一定程度的破坏，并且头孢妥仑酸的钠盐不宜储存，稳定性差；接着再与特戊酸碘甲酯下反应，造成反应杂乱，副产物多，收率下降，并且由于副产物(如Δ3异构体、E异构体等)与产物性质结构相近，纯化过程特别困难，并且头孢妥仑酸的钠盐不宜储存，稳定性差。另外，上述方法中为了降低副反应的发生，必须在低温下进行，如此反应时间太长，效率低。另外，本方法的起始原料7-ATCA却研究较少，现有技术大都是以7-苯乙酰氨基-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯(GCLE)为原料经过磷叶立德然后与4-甲基噻唑-5-甲醛发生Wittig反应得到7-ATCA的。这种方法虽然反应简单、操作简便，但是Wittig反应收率不高，反应慢并且选择性较差，Z型产物中混杂着E型异构体副产物，由于其结构、性质相近，难以分离，甚至会残留至最后头孢妥仑匹酯中，影响药物药效和安全性。路线6：戴伟中等在头孢妥仑匹酯的合成(2015，中国医药工业杂志)文献中公开了它的制备方法，在Wittig反应中，磷叶立德与醛亲核反应过程中通过四元环过渡态然后生成烯烃，形成Z、E异构体混合物，产品收率不高；使用AE活性酯作为酰化剂时，该反应易产生有毒化合物2-巯基苯并噻唑；而接下来的成钠盐反应，由于需要在异辛酸钠碱性下反应，产物中的酰胺键等会遭到一定程度的破坏，并且头孢妥仑酸的钠盐不宜储存，稳定性差，所得产品的纯度不高。其合成路线如下：路线7：CN104788471B公开了一种头孢妥仑匹酯母核的合成方法，该方法以离子液体为催化剂，将7-氨基-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸与4-甲基-5-卤代噻唑反应。该反应E异构体含量明显降低，但该过程使用醋酸钯作为催化剂，价格较昂贵；反应式I中胺基及羧基并未保护，本身易发生缩合反应，同时反应式II在三苯基磷及离子液体催化下易与式I中的羧基反应，易生成杂质，产品纯度不高。综上所述，头孢妥仑匹酯大都有以下两条合成路线。第一条，以7-苯乙酰胺基-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯(GCLE)为起始原料时，经过wittig反应、脱保护、与AE活性酯、特戊酸碘甲酯反应，但Wittig反应收率不高，反应慢(一般20～24h)并且选择性较差，Z型产物中混杂着E型异构体副产物，由于其结构、性质相近，难以分离，甚至会残留至最后头孢妥仑匹酯中，影响药物药效和安全性。并且在脱保护中，使用对环境危害大的苯酚-三氟乙酸、五氯化磷等试剂，且反应条件苛刻、收率低。此外使用AE活性酯作为酰化剂时，该反应易产生有毒化合物2-巯基苯并噻唑。第二条，以7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸(7-ATCA)为起始原料与AE-活性酯反应得到头孢托仑酸，然后再加入异辛酸钠成盐得头孢妥仑钠，最后再与特戊酸碘甲酯下反应，得头孢妥仑匹酯。但该方法中成钠盐反应，需要在强碱下反应，产物中的酰胺键等会遭到一定程度的破坏，接着再与特戊酸碘甲酯下反应，造成反应杂乱，副产物多，收率下降，并且由于副产物(如Δ3异构体、E异构体等)与产本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种头孢妥仑匹酯的制备方法，其特征在于包括以下操作步骤：1)氮气保护下，将3‑乙酰氧甲基‑5‑硫‑7‑氨基‑8‑氧‑1‑氮杂二环辛‑2‑烯‑2羧酸(7‑ACA)、N,O‑双三甲硅基乙酰胺(BSA)溶于乙腈中，于室温搅拌反应4h，滴加N，N‑二乙基苯胺、三甲基碘硅烷(TMSI)，于10～15℃反应1h，加入三苯基磷(PPh3)，继续反应1h，加入六甲基二硅胺钠(NaN(SiMe3)2)，室温搅拌45min，后处理得化合物4；2)将化合物4溶于[C4MIm]PF6离子液体中，搅拌下加入4‑甲基噻唑‑5‑甲醛、DBU(1,8‑二氮杂双环[5.4.0]十一碳‑7‑烯)，于室温反应1.5h。经乙醚萃取，减压蒸除得粗品。将粗品加入甲醇、水的混合溶剂中，搅拌1h，过滤，洗涤，真空干燥得7‑氨基‑3‑[(Z)‑2‑(4‑甲基‑5‑噻唑基)乙烯基]‑3‑头孢烯‑4‑羧酸(7‑ATCA)，即化合物3；3)将氨噻唑酸乙酯、二碳酸二叔丁酯(Boc2O)溶于二氯甲烷中，室温搅拌2h，后逐步加入N,N‑二甲基乙二胺、催化剂三甲基铝(AlMe3)，再分批加入7‑ATCA，控温35℃反应2h，加水淬灭反应，后处理得化合物2；4)将上述化合物2溶于有机溶剂中，在相转移催化剂及酸吸附剂的作用下与特戊酸碘甲酯进行酯化反应，在20℃下反应1h，后逐滴加入叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯(t‑BuMe2SiOTf)脱氨基保护，加饱和氯化铵淬灭，后将混合物加入水与乙酸乙酯的混合溶剂中，搅拌，分层，乙酸乙酯萃取，后将有机层洗涤，脱色，干燥，减压浓缩，得油状物；将油状物加入到丙酮和脂肪族醚中，析出白色晶体，过滤，晶体用冷的丙酮‑脂肪族醚洗涤，抽干，得到白色固体，真空40℃干燥，得头孢妥仑匹酯纯品；...

【技术特征摘要】
1.一种头孢妥仑匹酯的制备方法，其特征在于包括以下操作步骤：1)氮气保护下，将3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸(7-ACA)、N,O-双三甲硅基乙酰胺(BSA)溶于乙腈中，于室温搅拌反应4h，滴加N，N-二乙基苯胺、三甲基碘硅烷(TMSI)，于10～15℃反应1h，加入三苯基磷(PPh3)，继续反应1h，加入六甲基二硅胺钠(NaN(SiMe3)2)，室温搅拌45min，后处理得化合物4；2)将化合物4溶于[C4MIm]PF6离子液体中，搅拌下加入4-甲基噻唑-5-甲醛、DBU(1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)，于室温反应1.5h。经乙醚萃取，减压蒸除得粗品。将粗品加入甲醇、水的混合溶剂中，搅拌1h，过滤，洗涤，真空干燥得7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸(7-ATCA)，即化合物3；3)将氨噻唑酸乙酯、二碳酸二叔丁酯(Boc2O)溶于二氯甲烷中，室温搅拌2h，后逐步加入N,N-二甲基乙二胺、催化剂三甲基铝(AlMe3)，再分批加入7-ATCA，控温35℃反应2h，加水淬灭反应，后处理得化合物2；4)将上述化合物2溶于有机溶剂中，在相转移催化剂及酸吸附剂的作用下与特戊酸碘甲酯进行酯化反应，在20℃下反应1h，后逐滴加入叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯(t-BuMe2SiOTf)脱氨基保护，加饱和氯化铵淬灭，后将混合物加入水与乙酸乙酯的混合溶剂中，搅拌，分层，乙酸乙酯萃取，后将有机层洗涤，脱色，干燥，减压浓缩，得油状物；将油状物加入到丙酮和脂肪族醚中，析出白色晶体，过滤，晶体用冷的丙酮-脂肪族醚洗涤，抽干，得到白色固体，真空40℃干燥，得头孢妥仑匹酯纯品；2.根据权利要求1所述的一种头孢妥仑匹酯的制备方法，其特征在于，步骤1)中，7-ACA、BSA、TMSI、三苯基磷、六甲基二硅胺钠的物质的量比为1:1.0～1.3:1～1.2:1～1.1:1。3.根据权利要求1所述的一种头孢...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘振腾，陈雨，张金宝，王平，
申请(专利权)人：山东裕欣药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37