一种阿法骨化醇的有关杂质PZB及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了一种阿法骨化醇的有关杂质PZB，即(1α,3β,5Z,7E)‑9,10‑开环麦角甾‑5,7,10(19)‑三烯‑1,3‑二醇，以及其制备方法，属于化学制药技术领域。本发明专利技术所述高纯度的阿法骨化醇的有关杂质PZB，可作阿法骨化醇成品检测分析中的杂质标准品，从而提升阿法骨化醇成品检测分析对杂质的准确定位和定性，有利于加强对该杂质的控制，进而提高阿法骨化醇成品质量。本发明专利技术提供的方法原料便宜易得，操作简单，重现性好，HPLC纯度≥99.5%。

An impurity PZB of Alfa alcalol and its preparation and uses

The invention discloses a related impurity PZB of Alfa, that is (1 alpha, 3 beta, 5Z, 7E), 5,7,10 (19) three alkene three alkene glycol, and its preparation method, which belongs to the field of chemical pharmaceutical technology. The impurity PZB of the high purity Alfa ossified alcohol can be used as a standard impurity in the detection and analysis of the finished product of opiate ossification alcohol, thus improving the accurate location and quality of the impurities in the analysis of the finished product detection and analysis of Alfa, which is beneficial to the control of the impurity, and then the quality of the finished product of high Alfa ossified alcohol. The method provided by the invention is cheap and easy to obtain, simple to operate, and has good reproducibility, and the purity of HPLC is more than 99.5%.

【技术实现步骤摘要】
一种阿法骨化醇的有关杂质PZB及其制备方法和用途
本专利技术属于化学制药
，具体涉及一种阿法骨化醇相关的PZB的制备方法，以及利用该杂质作为杂质对照品，在阿法骨化醇的原料药和制剂中的检测与分析等质量控制方面的用途。
技术介绍
阿法骨化醇，化学名：9，10-开环胆甾-5Z，7E，10（19）-三烯-1α，3β-二醇。化学式为：。最早由美国骨保健国际公司（BoneCareInternational）研制，并先后在以色列，德国，日本，意大利获得批准上市。现丹麦LEO制药公司的产品在全世界广泛销售，多用于因维生素D代谢障碍而引起的钙代谢紊乱，临床用于骨质疏松症，慢性肾功能不全，甲状旁腺功能减退症，抗维生素D佝偻病，骨软化症等。我国从1997年开始有国产品上市，主要有片剂和胶丸剂两种剂型。阿法骨化醇是维生素D类化合物中的脂溶性甾醇，是一类参与钙、磷的内环境稳定和骨的矿化过程的物质。阿法骨化醇是维生素D3在体内经肾脏的1α-羟化酶作用转变而来的活性维生素D。阿法骨化醇具有治疗中老年性骨质疏松症、甲状旁腺功能低下、维生素D3依赖性佝偻病、肾性骨营养不良以及用于由肾衰竭等多种肾脏病引起的肾源性本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种阿法骨化醇的有关杂质PZB，即(1α,3β,5Z,7E)‑9,10‑开环麦角甾‑5,7,10(19)‑三烯‑1,3‑二醇，其结构如式1化合物所示，

【技术特征摘要】
1.一种阿法骨化醇的有关杂质PZB，即(1α,3β,5Z,7E)-9,10-开环麦角甾-5,7,10(19)-三烯-1,3-二醇，其结构如式1化合物所示，。2.根据权利要求1所述的杂质，其特征在于，其高效液相纯度为大于等于98.5%，优选为大于等于99.0%，更加优选为大于等于99.5%；该杂质的用途是用于阿法骨化醇的有关物质对照品，或者用于阿法骨化醇的杂质鉴定。3.权利要求1或2所述的杂质作为杂质对照品，在阿法骨化醇原料药和制剂的质量控制中的用途。4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，其采用的杂质分析方法为高效液相色谱法，其计算方法选自外标法，加校正因子的自身对照法，不加校正因子的自身对照法，峰面积归一化法中的一种。5.一种制备如权利要求1或2所述杂质的方法，其特征在于，包含如下步骤：（1）向反应瓶内加入式2化合物即维生素D4、二氯甲烷、咪唑，避光，控温0-5℃滴加叔丁基二甲基氯硅烷；滴加完毕后升至室温反应，TLC监控至原料反应完全，水洗，无水硫酸钠搅拌干燥，得式3化合物溶液；（2）将式3化合物的二氯甲烷溶液，并降温至-20℃以下，避光搅拌下，通入二氧化硫气体，TLC监控至原料反应完毕，减压浓缩，母液真空浓缩得棕色油状物，即式4化合物；（3）将式4化合物、碳酸氢钠、95%乙醇加入反应瓶内，避光，氩气保护，加热至回流约2-3h，TLC监控至原料反应完毕，浓缩，残余物中加入乙酸乙酯、水，搅拌至固体全溶，静置，分液，有机层饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩，得微黄色透明油状物，即式5化合物；（4）向反应瓶内加入二氯甲烷、乙腈、式5化合物、和N—甲基氧化吗啉，加热回流，加入二氧化硒，回流反应2-3h，TLC监控，冷却至室温，加入水，搅拌静置分液，有机相饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩，得深棕色油状物，即式6化合物；（5）向反应瓶内加入式6化合物、二氯甲烷、咪唑，搅拌溶解，控温0-5℃,滴加叔丁基二甲基氯硅烷；滴加完毕后升至室温反应2h，TLC监控至原料反应完全，水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，得深棕色油状物，即式7化合物；（6）向光化学反应器内加入式7化合物、蒽、甲苯、三乙胺，通入氩气，打开紫外灯光源，室温反应，TLC监控至原料反应完毕，浓缩，得浅黄色油状物，即式8化合物；（7）将式8化合物、四氢呋喃和四丁基氟化铵加入反应瓶内，氩气置换4次，60℃避光回流反应1-2h，TLC监控至原料反应完毕，40℃真空浓缩，残余物用乙酸乙酯溶解后水洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩，得油状物；用乙酸乙酯溶解，加入马来酸酐，氩气置换，35℃避光恒温反应24h，浓缩后用硅胶柱层析纯化，得到白色固体，即式1化合物。6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，具体的实验操作如下：（1）向反应瓶内加入式2化合物即维生素D480g、二氯甲烷5L、咪唑35g，避光，控温0-5℃滴加叔丁基二甲基氯硅烷47g；滴加完毕后升至25-30℃反应，TLC监控至原料反应完全，水洗，无水硫酸钠搅拌干燥，得式3化合物的溶液；（2）将式3化合物的二氯甲烷溶液，并降温至-20℃以下，避光搅拌下，通入二氧化硫气体300g，TLC监控至原料反应完毕，减压浓缩，母液真空浓缩得棕色油状物，即式4化合物115g；（3）将式4化合物115g、碳酸氢钠140g、95%乙醇1.5L加入反应瓶内，避光，氩气保护，加热至回流约2-3h，TLC监控至原料反应完毕，浓缩，残余物中加入乙酸乙酯1.5L、水1.5L，搅拌至固体全溶，静置，分液，有机层饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩，得微黄色透明油状物，即式5化合物100g；（4）向反应瓶内加入二氯甲烷2L、乙腈1.5L、式5化合物100g、和N—甲基氧化吗啉90g，加热回流，加入二氧化硒20g，回流反应2-3h，TLC监控，冷却至室温，加入水1.5L，搅拌静置分液，有机相饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩，得深棕色油状物，即式6化合...

【专利技术属性】
技术研发人员：王芳，袁尚，郭彦飞，闵涛，胡永康，丁伯祥，王雪萌，葛元丽，
申请(专利权)人：南京海融制药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32