用于治疗和预防神经退化性病症的组合物和方法技术

本发明专利技术描述了用于治疗或预防神经退化性疾病如阿尔茨海默氏病的化合物、药物组合物、方法及试剂盒。

Compositions and methods for the treatment and prevention of neurodegenerative diseases

Compounds, pharmaceutical compositions, methods and kits for treating or preventing neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease are described.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗和预防神经退化性病症的组合物和方法本申请要求2015年8月10日提交的美国临时申请号62/203,256的权益，其公开内容据此以引用的方式整体并入本文。背景阿尔茨海默氏病(AD)是主要与衰老有关的进行性脑退化疾病。2000年美国的AD发病率接近四百五十万。据估计有大约十分之一超过65岁的个体和几乎一半超过85岁的个体受阿尔茨海默氏病的影响。仅美国每年就有大约360,000名患者将被诊断为AD。AD的临床表现的特征是记忆、认识、推理、判断和定向的丧失。随着疾病的进展，运动、感官和语言能力也受到影响，直至发生多种认知功能的整体障碍。这些认知丧失逐渐发生，但通常在4-12年内导致严重障碍且最终死亡。阿尔茨海默氏病是以脑中的两种主要病理学观察为特征：神经原纤维缠结和主要由称为β淀粉样蛋白(Aβ)的肽片段凝集物构成的β-淀粉样斑块(神经炎性斑)。患有AD的个体在脑中(β-淀粉样斑块)和脑血管中(β-淀粉样血管病)展现特有的β-淀粉样沉积物以及神经原纤维缠结。神经原纤维缠结不仅出现在阿尔茨海默氏病中，而且还出现在其它痴呆诱发的病症中。可溶性的寡聚Aβ和纤丝状的Aβ都被认为是神经毒性和炎症性的。ALZ-801(3-(2-氨基-3-甲基丁酰胺基)丙烷-1-磺酸)，即3-氨基-1-丙磺酸的前药(3APS，高牛磺酸(Tramiprosate))，是用于治疗阿尔茨海默氏病的有前景的研究产品候选物。据信高牛磺酸通过借助于其结合至可溶性Aβ肽减少脑中的沉积物和/或淀粉样蛋白的负载来起作用。还需要用于预防和治疗淀粉样蛋白相关疾病如阿尔茨海默氏病的另外的和改进的药剂。针对改进的药剂，需要提高所述药剂的生物利用度、稳定性和/或血脑屏障穿过。这些及其它需要可通过治疗各种医学病症的新型组合物及其用途的本文公开内容得到满足。专利技术概述本专利技术涉及某些化合物及其用于治疗或预防神经退化性病症如淀粉样蛋白相关疾病(包括但不限于阿尔茨海默氏病)的用途。已发现本专利技术化合物结合至Aβ且因此可适用于治疗和/或预防神经退化性病症。在不受理论束缚的情况下，认为本专利技术化合物的结合具有β淀粉样蛋白抗聚集效应，由此防止毒性淀粉样寡聚物、原纤维和纤丝及最终斑块的形成。而且，它们可促进蛋白质的清除，由此减少斑块积累，并提供治疗阿尔茨海默氏病的手段。由于生物分子识别的物质及配体与受体(大体上)的互补性，所述化合物被设计来基于这些原理表达生物活性和结合。本专利技术还涉及治疗和/或预防受试者的淀粉样蛋白相关疾病的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的本专利技术化合物。本专利技术还涉及如本文所述的本专利技术的新型化合物的每一种。用于本专利技术的化合物为根据下式的那些，以便当施用时，淀粉样蛋白原纤维形成、器官特异性功能障碍(例如神经退化)或细胞毒性得以减轻或抑制。本文公开了用于治疗和预防阿尔茨海默氏病的组合物及治疗和/或预防有此需要的患者的阿尔茨海默氏病的方法。在本专利技术的某些实施方案中，患者对ApoE4等位基因是纯合或杂合的。一方面，本专利技术至少部分涉及包含非芳族碳环或杂环的化合物，其中：a)所述非芳族碳环或杂环包含3至7个环原子，其中2至4个环原子被官能团取代基取代，其中：(i)各官能团取代基独立地选自由以下组成的组：–NH2、–NRaRb、–C(O)NH2、–C(O)NRaRb、–OH、–CO2H、–SO3H及被选自由以下组成的组的官能团取代的直链或支链低级烷基：–NH2、–NRaRb、–C(O)NH2、–C(O)NRaRb、–OH、–CO2H及–SO3H；其中Ra和Rb各自独立地选自由以下组成的组：氢、氘、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、氨基酸或二肽；Ra和Rb与氮一起任选地形成杂环；及(ii)其中如果非芳族碳环或杂环的4个环原子被官能团取代基取代，那么不超过三个所述官能团取代基可为相同的，及b)所述非芳族碳环或杂环还包含0至12个各自独立地选自由以下组成的组的额外的取代基：氘、卤素、烷基、烷氧基、烯基、炔基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基及杂芳基；或其药学上可接受的盐。另一方面，本专利技术至少部分涉及包含非芳族碳环或杂环的化合物，其中：a)所述非芳族碳环或杂环包含3至7个环原子，其中2至4个环原子被官能团取代基取代，其中：(i)各官能团取代基独立地选自由以下组成的组：–NH2、–NRaRb、-C(O)Rz、–C(O)NH2、–C(O)NRaRb、–OH、–CO2H、-COO烷基/羧酸酯、–SO3H及被选自由以下组成的组的官能团取代的直链或支链低级烷基：–NH2、–NRaRb、-C(O)Rz、–C(O)NH2、–C(O)NRaRb、–OH、–CO2H、-COO烷基及–SO3H；其中Ra和Rb各自独立地选自由以下组成的组：氢、氘、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、氨基酸或二肽；Ra和Rb与氮一起任选地形成杂环；Rz为氨基酸或二肽；及(ii)其中如果非芳族碳环或杂环的4个环原子被官能团取代基取代，那么不超过三个所述官能团取代基可为相同的，及b)所述非芳族碳环或杂环还包含0至12个各自独立地选自由以下组成的组的额外的取代基：氘、卤素、烷基、烷氧基、烯基、炔基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基及杂芳基；或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本专利技术至少部分涉及式I的化合物：其中：B1为3元至7元非芳族环，其中所述环是任选被取代或未取代的、任选碳环或杂环的、或任选饱和或不饱和的；各Rg独立地为–H、–NH2、–NRaRb、-C(O)Rz、–C(O)NH2、–C(O)NRaRb、–(C(Rx)(Ry))nNH2、–(C(Rx)(Ry))nNRaRb、–(C(Ra)(Rb))nC(O)NH2、–(C(Ra)(Rb))nC(O)NRaRb、–OH、–(C(Ra)(Rb))nOH、–CO2H、-COO烷基、–(C(Ra)(Rb))nCO2H、–(C(Ra)(Rb))nCO2烷基、–SO3H或–(C(Ra)(Rb))nSO3H；前提条件是不超过三个Rg基团是相同的各Ra和Rb各自独立地选自由以下组成的组：氢、氘、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、氨基酸或二肽；Ra和Rb与氮一起任选地形成杂环；Rz为氨基酸或二肽；各Rx和Ry各自独立地为氢或C1-C6烷基；各Rc独立地为氢、氘、卤素、烷基、烷氧基、烯基、炔基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；m为2至4的整数；各n为1至6的整数；p为0至12的整数；或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本专利技术至少部分涉及式I的化合物：其中：B1为3元至7元非芳族环，其中所述环是任选被取代或未取代的、任选碳环或杂环的、或任选饱和或不饱和的；各Rg独立地为–H、–NH2、–NRaRb、–C(O)NH2、–C(O)NRaRb、–(C(Rx)(Ry))nNH2、–(C(Rx)(Ry))nNRaRb、–(C(Ra)(Rb))nC(O)NH2、–(C(Ra)(Rb))nC(O)NRaRb、–OH、–(C(Ra)(Rb))nOH、–CO2H、–(C(Ra)(Rb))nCO2H、–SO3H或–(C(Ra)(Rb))nSO3H；前提条件是不超过三个Rg基团是相同的各Ra和Rb各自独立地选自由以下组成的组：氢、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式IVa、IVb、IVc或IVd的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.08.10 US 62/203,2561.一种式IVa、IVb、IVc或IVd的化合物：其外消旋混合物、或上述任一者的药学上可接受的盐，其中：R1为–SO3H或–(CH2)nSO3H；R3为–NRaRb，其中：Ra为-H或任选取代的烷基；且Rb选自氢、被羧基或羧酸酯基取代的烷基、氨基酸或二肽，其中所述氨基酸或所述二肽经由羧基结合至R3中的氮原子；或Ra和Rb合起来形成任选取代的杂环基；Rz为氨基酸或二肽；或R3为–C(O)-NRaRb，其中：Ra为-H或任选取代的烷基；且Rb选自氢、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基及任选取代的烷基，或；Ra和Rb合起来形成任选取代的杂环基；或R3为-C(O)Rz，其中：Rz选自氨基酸或二肽，其中所述氨基酸或所述二肽经由氨基结合至碳原子；或任选取代的烷基；R4为–H、-CH3、–(CH2)nOH、-NH2、–(CH2)nNH2、-C(O)NH2或–(CH2)nC(O)NH2；n为1或2；A1为-CH2-、-NH-或-C(O)-；A2为-CH2-、-NH-或-C(O)-；且A3为-CH2-、-NH-或-C(O)-。2.如权利要求1所述的化合物，其中R1为-SO3H。3.如权利要求1或2所述的化合物，其中R2为-H。4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R4为-H。5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中Ra选自-H、未取代的烷基及羟基取代的烷基。6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中A1、A2及A3各自为-CH2。7.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中A1和A2各自为-CH2-，且A3为-NH-。8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中：R3为–NRaRb；且Rb选自氢、末端被-COOH或-COOCH3取代的烷基、及经由羧基结合至R3中的氮原子的α-氨基酸。9.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中：R3为–C(O)-NRaRb；且Rb选自氢；被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的烷基：羧基、氨基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、烷硫基、氨基羰基、羟基及任选进一步被取代的烷基氨基或二烷基氨基；任选被氨基取代的环烷基、及任选被氨基取代的杂环基；或Ra和Rb合起来形成任选取代的吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基。10.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中：或R3为-C(O)Rz，其中：Rz选自氨基酸或二肽，其中所述氨基酸或所述二肽经由氨基结合至所述碳原子；或任选取代的烷基。11.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(IV-1)：或其药学上可接受的盐，其中Rb1选自氢、-(CH2)1-3-C(O)OH、-(CH2)1-3-C(O)O(C1-C3烷基)、-C(O)-[CH(RA)]1-2-NH-RB或-C(O)-[CH(RA)]1-2-NH-C(O)-[CH(RA)]1-2-NH-RB，其中：各R7和各R8独立地选自–H、–NH2、–NRaRb、–C(O)NH2、–C(O)NRaRb、–(C(Rx)(Ry))nNH2、–(C(Rx)(Ry))nNRaRb、–(C(Ra)(Rb))nC(O)NH2、–(C(Ra)(Rb))nC(O)NRaRb、–OH、–(C(Ra)(Rb))nOH、–CO2H、–(C(Ra)(Rb))nCO2H、–SO3H或–(C(Ra)(Rb))nSO3H；氘、卤素、烷基、烷氧基、烯基、炔基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；各RA独立地选自氢或天然或非天然氨基酸的侧基；且RB选自氢或保护基。12.如权利要求11所述的化合物，其中各R7和各R8为氢。13.如权利要求11或12所述的化合物，其中：Ra1选自氢、-(CH2)2-C(O)OH、-(CH2)2-C(O)O-CH3及-C(O)-[CH(RA)]1-2-NH-RB；各RA(如果存在的话)选自-CH3、-CH2OH、-(CH2)4-NH2、-CH2-CH(CH3)2、-(CH2)2-S(O)2-CH3、-CH2-C(O)-NH2、-CH2-C(O)OH、-CH(CH3)OH、-CH(CH3)2、苄基、1H-咪唑-4-基-甲基、4-羟基苄基及1H-吲哚基-3-基甲基；且RB选自氢和Cbz。14.如权利要求13所述的化合物，其中所述化合物选自图2中的化合物2000-2027中的任一种。15.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式IV-2a：或式IV-2b：的化合物、或其药学上可接受的盐，其中：Rb1选自氢；被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C1-C5烷基：羧基、氨基、...

【专利技术属性】
技术研发人员：P科西斯，M托拉尔，J海伊，
申请(专利权)人：阿尔泽恩股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US