阿西替尼及其中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了阿西替尼及其中间体的制备方法，所述阿西替尼化学名称为N‑甲基‑2‑[(3‑(1E‑2‑(吡啶‑2‑基)乙烯)‑1H‑吲唑‑6‑基)硫]苯甲酰胺，其化学式为C22H18N4OS；本发明专利技术制备工艺过程简洁，原料易得，经济环保，产品收率与产品纯度高，有利于实现工业化，降低了生成成本，适于大批量生产，寻求的新的中间体及其制备方法对于阿西替尼的经济技术很有意义。

Preparation of Asif and its intermediates

The invention discloses a preparation method of Asif trieni and its inter body, and the Asif trienyl chemical name is N ((3) ((3) 1H (pyridinium 2) ethylene (pyridinium 2) vinyl) sulfur] benzamide, and its chemical formula is C22H18N4OS; the preparation process is simple, raw material is easy, economic and environmental protection, and product The yield and product purity are high, which is beneficial to industrialization, lower cost of production and suitable for mass production. The new intermediates and their preparation methods are of great significance to the economic and technology of Asif.

【技术实现步骤摘要】
阿西替尼及其中间体的制备方法所属
本专利技术涉及医药
，尤其涉及阿西替尼及其中间体的制备方法。
技术介绍
阿西替尼（Axitinib,AG-013736,CAS:319460-85-0）是由美国辉瑞公司研发的一种新的、主要靶向于VEGFR酪酸激酶、抑制血管生成的小分子抗癌药，商品名Inlyta，用于其它系统治疗无效的晚期肾癌(RenalCellCarcinoma,RCC)，2008年已经获批在国内临床，与辉瑞公司的另一抗癌药物舒尼替尼（Sunitinib）类似，阿西替尼也是多靶点强效选择性酪氨酸激酶抑制剂，可以抑制血管内皮细胞生长因子受体(VascularEndothelialGrowthFactorReceptor，VEGFR)，包括VEGF1受体，VECF2受体和VECF3受体，可以抑制血小板衍生生长因子受体(Platelet-derivedgrowthfactorreceptor,PDGFR)和c-KIT。
技术实现思路
本专利技术提供了阿西替尼及其中间体的制备方法；本专利技术制备工艺过程简洁，原料易得，经济环保，产品收率与产品纯度高，有利于实现工业化，降低了生成成本，适于大批量生产，寻求的新的中间体及其制备方法对于阿西替尼的经济技术很有意义。为实现上述目的，本专利技术的技术方案实施如下：阿西替尼的制备方法，所述阿西替尼化学名称为N-甲基-2-[(3-(1E-2-(吡啶-2-基)乙烯)-1H-吲唑-6-基)硫]苯甲酰胺，其化学式为C22H18N4OS，所述阿西替尼的制备是以中间体邻碘苯甲酰氨⑤与中间体1E-2-(吡啶-2-基)乙烯-6-硫基-1H-吲唑⑪为原料，混合搅拌后通过加热进行反应，生成N-甲基-2-[(3-(1E-2-(吡啶-2-基)乙烯)-1H-吲唑-6-基)硫]苯甲酰胺⑫，即阿西替尼。反应方程式如下：制成所述中间体邻碘苯甲酰氨⑤的制备方法包括以下工艺步骤：（1）将邻碘甲苯①于容器中溶于有机溶剂中，并缓缓通入氯气，在漫射光作用下达到一定温度，发生氯代反应，生成邻碘三氯甲苯②；（2）将步骤（1）生成的邻碘三氯甲苯②中加入水与催化剂，并迅速加热到一定温度，发生水解反应，一定时间后反应完全，冷却至35℃并搅拌20分钟，生成邻碘苯甲酸③；（3）将步骤（2）生成的邻碘苯甲酸③中加入催化剂，搅拌进行加热回流，发生酰化反应，生成邻碘苯甲酰氯④，将生成的邻碘苯甲酰氯④于容器中加入50%的氢氧化钠溶液，加入甲胺与缚酸剂并进行搅拌，发生氨解反应，生成邻碘苯甲酰氨⑤。制成所述中间体1E-2-(吡啶-2-基)乙烯-6-硫基-1H-吲唑⑪的制备方法包括以下工艺步骤：（1）将6-羟基-1H-吲唑⑥中加入液溴与催化剂，搅拌充分后发生反应，将反应后的混合物用稀碱液洗涤，得到3-溴-6-羟基-1H-吲唑⑦；（2）将步骤（1）生成的3-溴-6-羟基-1H-吲唑⑦中加入催化剂，充分搅拌后加热至一定温度，反应1～2小时后冷却至室温，得到3-溴-6-硫基-1H-吲唑⑧，将生成的3-溴-6-硫基-1H-吲唑⑧中加入氢氧化钾溶液，充分搅拌后发生反应，生成3-溴-6-硫基-1H-吲唑⑨；（3）将步骤（2）生成的3-溴-6-硫基-1H-吲唑⑨中加入3-[1E-2-(吡啶-2-基)乙烯]⑩,加入催化剂并溶于强碱溶液中，充分搅拌，发生赫克反应，生成1E-2-(吡啶-2-基)乙烯-6-硫基-1H-吲唑⑪。制成所述中间体邻碘苯甲酰氨⑤的步骤（1）中机溶剂为乙醇、乙醚、苯、四氯化碳，所述温度优先的选择为100～150℃。制成所述中间体邻碘苯甲酰氨⑤的步骤（2）中的催化剂为氯化锌，所述温度优先的选择为100～115℃，所述时间优先的选择为2小时。制成所述中间体邻碘苯甲酰氨⑤的步骤（3）中的催化剂为三氯化磷、五氯化磷或亚硫酰氯中的一种。制成所述中间体1E-2-(吡啶-2-基)乙烯-6-硫基-1H-吲唑⑪的步骤（1）中的催化剂为三溴化铁，所述稀碱液为5%～10%的氢氧化钠溶液。制成所述中间体1E-2-(吡啶-2-基)乙烯-6-硫基-1H-吲唑⑪的步骤（2）中的催化剂为二氧化钍，所述温度优先的选择为400℃。制成所述中间体1E-2-(吡啶-2-基)乙烯-6-硫基-1H-吲唑⑪的步骤（3）中的催化剂为钯，所述强碱溶液溶液为90%～95%的氢氧化钠或氢氧化钾溶液。其化学反应式为：本专利技术与现有技术相比，具有以下有益效果：本专利技术制备工艺过程简洁，原料易得，经济环保，产品收率与产品纯度高，有利于实现工业化，降低了生成成本，适于大批量生产，寻求的新的中间体及其制备方法对于阿西替尼的经济技术很有意义。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术做进一步阐述。实施例1阿西替尼的制备方法，所述阿西替尼的制备是以中间体邻碘苯甲酰氨⑤（19.53g，2.0mol）与中间体1E-2-(吡啶-2-基)乙烯-6-硫基-1H-吲唑⑪（18.58g，3.0mol）为原料，混合搅拌后通过加热进行反应，生成N-甲基-2-[(3-(1E-2-(吡啶-2-基)乙烯)-1H-吲唑-6-基)硫]苯甲酰胺⑫（30.49g，2.8mol），即阿西替尼。反应方程式如下：。制成所述中间体邻碘苯甲酰氨⑤的制备方法包括以下工艺步骤：（1）将邻碘甲苯①（22g，1.87mol）于容器中溶于有机溶剂乙醇(50ml)中，并缓缓通入氯气，在漫射光作用下达到120℃，发生氯代反应，生成邻碘三氯甲苯②（17.82g，1.35mol）；（2）将步骤（1）生成的邻碘三氯甲苯②（17.82g，1.35mol）中加入水(80ml)与催化剂氯化锌，并迅速加热到100℃，发生水解反应，2小时后反应完全，冷却至35℃并搅拌20分钟，生成邻碘苯甲酸③（14.26g，1.16mol）；（3）将步骤（2）生成的邻碘苯甲酸③（14.26g，1.16mol）中加入催化剂三氯化磷，搅拌进行加热回流，发生酰化反应，生成邻碘苯甲酰氯④（11.41g，1.09mol），将生成的邻碘苯甲酰氯④（11.41g，1.09mol）于容器中加入50%的氢氧化钠溶液(50ml)，加入甲胺（12.7g，2.49mol）与缚酸剂并进行搅拌，发生氨解反应，生成邻碘苯甲酰氨⑤（19.53g，2.0mol）。制成所述中间体1E-2-(吡啶-2-基)乙烯-6-硫基-1H-吲唑⑪的制备方法包括以下工艺步骤：（1）将6-羟基-1H-吲唑⑥（20g，3.0mol）中加入液溴与催化剂三溴化铁，搅拌充分后发生反应，将反应后的混合物用稀碱液5%～10%的氢氧化钠溶液(60ml)洗涤，得到3-溴-6-羟基-1H-吲唑⑦（16.2g，2.55mol）；（2）将步骤（1）生成的3-溴-6-羟基-1H-吲唑⑦（16.2g，2.55mol）中加入催化剂二氧化钍，充分搅拌后加热至400℃，反应1～2小时后冷却至室温，得到3-溴-6-硫基-1H-吲唑⑧（12.96g，2.87mol），将生成的3-溴-6-硫基-1H-吲唑⑧（12.96g，2.87mol）中加入氢氧化钾溶液(50ml)，充分搅拌后发生反应，生成3-溴-6-硫基-1H-吲唑⑨（10.63g，1.9mol）；（3）将步骤（2）生成的3-溴-6-硫基-1H-吲唑⑨（10.63g，1.9mol）中加入3-[1E-2-(吡啶-2-基)乙烯]⑩（12.本文档来自技高网...

【技术保护点】
阿西替尼的制备方法，所述阿西替尼化学名称为N‑甲基‑2‑[(3‑(1E‑2‑(吡啶‑2‑基)乙烯)‑1H‑吲唑‑6‑基)硫]苯甲酰胺，其化学式为C22H18N4OS，

【技术特征摘要】
1.阿西替尼的制备方法，所述阿西替尼化学名称为N-甲基-2-[(3-(1E-2-(吡啶-2-基)乙烯)-1H-吲唑-6-基)硫]苯甲酰胺，其化学式为C22H18N4OS，其特征在于：所述阿西替尼的制备是以中间体邻碘苯甲酰氨⑤与中间体1E-2-(吡啶-2-基)乙烯-6-硫基-1H-吲唑⑪为原料，混合搅拌后通过加热进行反应，生成N-甲基-2-[(3-(1E-2-(吡啶-2-基)乙烯)-1H-吲唑-6-基)硫]苯甲酰胺⑫，即阿西替尼。反应方程式如下：。2.根据权利要求1所述的中间体邻碘苯甲酰氨⑤，其特征在于：制成所述中间体邻碘苯甲酰氨⑤的制备方法包括以下工艺步骤：（1）将邻碘甲苯①于容器中溶于有机溶剂中，并缓缓通入氯气，在漫射光作用下达到一定温度，发生氯代反应，生成邻碘三氯甲苯②；（2）将步骤（1）生成的邻碘三氯甲苯②中加入水与催化剂，并迅速加热到一定温度，发生水解反应，一定时间后反应完全，冷却至35℃并搅拌20分钟，生成邻碘苯甲酸③；（3）将步骤（2）生成的邻碘苯甲酸③中加入催化剂，搅拌进行加热回流，发生酰化反应，生成邻碘苯甲酰氯④，将生成的邻碘苯甲酰氯④于容器中加入50%的氢氧化钠溶液，加入甲胺与缚酸剂并进行搅拌，发生氨解反应，生成邻碘苯甲酰氨⑤。3.根据权利要求1所述的中间体1E-2-(吡啶-2-基)乙烯-6-硫基-1H-吲唑⑪，其特征在于：制成所述中间体1E-2-(吡啶-2-基)乙烯-6-硫基-1H-吲唑⑪的制备方法包括以下工艺步骤：（1）将6-羟基-1H-吲唑⑥中加入液溴与催化剂，搅拌充分后发生反应，将反应后的混合物用稀碱液洗涤，得到3-溴-6-羟基-1H-吲唑⑦；（2）将步骤（1）生成的3-溴-6-羟基-1H-吲唑...

【专利技术属性】
技术研发人员：王兆举，
申请(专利权)人：王兆举，
类型：发明
国别省市：河北,13