一种制备D-生物素溴盐中间体的方法技术

本发明专利技术公开了一种制备D‑生物素溴盐中间体的方法，所述方法包括如下工艺步骤：S1)使化合物3与1‑溴‑3‑甲氧基丙烷溴化镁格氏试剂反应，得到化合物4；S2)使化合物4在对甲苯磺酸的作用下进行回流脱水反应，得到化合物5；S3)使化合物5进行氢化反应，得到化合物6；S4)使化合物6在氢溴酸作用下进行环合反应，得到溴盐中间体；其特征在于：所述1‑溴‑3‑甲氧基丙烷溴化镁格氏试剂的制备采用自引发。本发明专利技术方法不仅具有反应条件温和，操作简便安全，易于实现规模化生产等优点，而且可使四步的总摩尔收率达75％以上，产品纯度高达98％以上，以及氢化反应可采用价廉易得的钯炭催化剂并可实现其回收再利用。

A method for the preparation of D- biotin bromine salt intermediates

The present invention discloses a method for preparing D biotin bromide intermediate. The method comprises the following process steps: S1) the compound 3 is reacted with the 1 bromide 3 methoxy propane brominate Grignard reagent, and the compound 4; S2) makes the compound 4 reflow dehydration reaction under the action of p-toluenic acid and obtain compound 5; S 3) the compound 5 is hydrogenated to get compound 6; S4) to make compound 6 under the action of hydrobroic acid to get the bromine salt intermediate; the characteristic is that the preparation of the 1 brominated 3 methyl methoxy propane bromo gage reagent is self initiating. The method not only has the advantages of mild reaction conditions, easy and safe operation, easy to realize large-scale production, but also can make the total yield of four steps more than 75%, the purity of the product is up to 98%, and the hydrogenation reaction can use cheap palladium carbon catalyst and can be recycled and reused.

【技术实现步骤摘要】
一种制备D-生物素溴盐中间体的方法
本专利技术是涉及一种制备D-生物素溴盐中间体的方法，属于药物化学

技术介绍
D-生物素(D-Biotin)又称维生素H，是水溶性B族维生素之一，广泛分布于动、植物组织中，例如主要存在于肝、肾、蛋黄、酵母和奶中，也存在于植物的种子、花粉、糖蜜、菌类、新鲜蔬菜和水果中。D-生物素是一种重要的维生素，是羧化酶的辅基，也是糖、蛋白质和脂肪中间代谢的重要辅酶之一。人类缺乏生物素，会引起皮炎、食欲减退、恶心、呕吐、退色素、脱发等症状。D-生物素也是禽畜正常生长所必需的，因此广泛用于医疗及饲料添加剂等方面。D-生物素化学名称为：(3aS-(3aα,4β,6aα)-六氢-2-氧代-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑并-4-戊酸，其结构式如下：目前国内应用最广泛的D-生物素工业化生产方法仍然是改良的Hoffmann-LaRoche合成法(见Gerecke等，HelveticaChimicaActa1970,53(5),991-9.)，此方法中有一关键中间体(3aR,8aS,8bS)-1,3-二苄基-2-氧代四氢咪唑并[4,5-c]噻吩并[1,2-a]溴化锍鎓盐本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备D‑生物素溴盐中间体的方法，采用如下反应路线：

【技术特征摘要】
1.一种制备D-生物素溴盐中间体的方法，采用如下反应路线：所述方法包括如下工艺步骤：S1)使化合物3与1-溴-3-甲氧基丙烷溴化镁格氏试剂反应，得到化合物4；S2)使化合物4在对甲苯磺酸的作用下进行回流脱水反应，得到化合物5；S3)使化合物5进行氢化反应，得到化合物6；S4)使化合物6在氢溴酸作用下进行环合反应，得到溴盐中间体，即化合物7；其特征在于：所述1-溴-3-甲氧基丙烷溴化镁格氏试剂的制备采用自引发。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述自引发包括如下操作：先按投料量加入镁屑和四氢呋喃，搅拌升温至30～40℃后，加入占1-溴-3-甲氧基丙烷总投料量1％～10％体积分数的1-溴-3-甲氧基丙烷及占首批加入的1-溴-3-甲氧基丙烷体积20％～40％的1-溴-3-甲氧基丙烷溴化镁格氏试剂；反应引发后，控制温度在40～60℃，然后滴加余量的1-溴-3-甲氧基丙烷，再保温反应20～40分钟，降温至室温。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：镁屑投料量与1-溴-3-甲氧基丙烷总投料量按摩尔比为1:1～1.2:1。4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：首批加入的1-溴-3-甲氧基丙烷占1-溴-3-甲氧基丙烷...

【专利技术属性】
技术研发人员：翟金璐，王兵，柳道晗，
申请(专利权)人：大丰海嘉诺药业有限公司，上海海嘉诺医药发展股份有限公司，上海创诺医药集团有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32