酚噻嗪化合物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及酚噻嗪衍生物，诸如酚噻嗪化合物的缀合物，以及其药物组合物。本发明专利技术还涉及制备这些化合物的方法以及这些化合物用于治疗癌症(例如肺癌、结肠癌、乳腺癌或胰腺癌)的用途。

Phenothiazine compounds and their uses

The present invention relates to phenothiazine derivatives, such as conjugates of phenothiazine compounds, and pharmaceutical compositions thereof. The invention also relates to methods for preparing these compounds and the use of these compounds for the treatment of cancers (such as lung cancer, colon cancer, breast cancer or pancreatic cancer).

【技术实现步骤摘要】
酚噻嗪化合物及其用途
技术介绍
多数具有非小细胞肺癌(NSCLC)的患者，具有需要系统性治疗的不能手术的疾病。对化学疗法(例如，表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI))的抗药性是治疗系统性NSCLC的主要问题。例如，化学疗法的抗药性可用癌症干细胞样细胞(Cancerstem-likecell,CSC)理论来解释。CSC已经显示具有干细胞的特征，例如，自我复制、增强迁移以及抗逆性和抗药性，所有的这些特征都涉及癌症复发和癌症转移(Yehetal.,Am.J.Respir.Crit.CareMed.186,1180(2012))。因此，需要用于癌症治疗的新药物。
技术实现思路
在一方面，本专利技术的特征在于一种式(I)的酚噻嗪化合物或其药学上可接受的盐：其中：Oligo为低聚物或共低聚物，其选自[CH2CH(OR1)CH2O]m-R2、-[CH2CH2O]n-R3、-[CH2CH(OR1)CH2O]m-[CH2CH2O]n-R2和-[CH2CH2O]n-[CH2CH(OR1)CH2O]m-R2；R为H、卤素、取代有一个或多个卤素的C1-C4烷基或-S-C1-C4烷基；R1、R2和R3各自独立为H或C1-C4烷基；X为键、C(O)、C(O)O或C(O)CH2O；m为2至16的整数；且n为3至16的整数，并且当Oligo为-[CH2CH2O]n-R3，其中n为12或13，R3为甲基时，则X为C(O)、C(O)O或C(O)CH2O。在某些实施方案中，式(I)化合物对人NSCLC细胞，例如H441GL(HTB-174TM)、A549(CCL-185TM)或H1299(CCL-5803TM)，具有细胞毒性。在某些实施方案中，式(I)化合物为NSCLC细胞的抑制剂，具有的IC50值为约15μM或更低、约10μM或更低、约5μM或更低、约1μM或更低、约500nM或更低、约300nM或更低、约200nM或更低、约100nM或更低、约50nM或更低、约25nM或更低、约10nM或更低、约5nM或更低或约1nM或更低。在某些实施方案中，式(I)化合物对人癌细胞，例如，HCT116、DLD1、MCF7、MDA-MB-231、PANC-1或SUIT-2，具有细胞毒性。在某些实施方案中，式(I)化合物为人癌细胞(例如，结肠癌细胞、乳腺癌细胞和胰腺癌细胞)的抑制剂，具有的IC50值为约15μM或更低、约10μM或更低、约5μM或更低、约1μM或更低、约500nM或更低、约300nM或更低、约200nM或更低、约100nM或更低、约50nM或更低、约25nM或更低、约10nM或更低、约5nM或更低或约1nM或更低。在某些实施方案中，式(I)化合物为癌干细胞样细胞(CSC)的选择性抑制剂。在另一个实施方案中，式(I)化合物具有抗肿瘤作用，并且抑制NSCLC细胞中CSC的生长。在某些实施方案中，本专利技术的特征在于逆转CSC相关基因表达的式(I)化合物。在一个实施方案中，式(I)化合物克服了肺癌抗药性。在另一个实施方案中，式(I)化合物克服了NSCLC抗药性。在再一个实施方案中，NSCLC细胞表达表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)抗性。在某些实施方案中，本专利技术的特征在于一种或多种式(I)化合物与其他抗癌剂(例如顺铂(cisplatin)或吉非替尼(gefitinib))组合，从而提供对抗性肺癌细胞(例如H441GL、A549或H1299)协同细胞毒性作用。本文还提供药物组合物，其包含一种或多种药学上可接受的载体和一种或多种本文所述的式(I)化合物。在一个实施方案中，式(I)化合物为被同位素标记的。例如，氘标记的化合物可使用多种本领域所认可的技术中的任一种来制备。例如，本文所述的氘标记的式(I)化合物或本文所列举的化合物通常可通过实施本文所述的操作，经由用容易取得的氘标记试剂取代非氘标记的试剂来制备。在另一方面，本专利技术的特征在于一种治疗癌症(例如，肺癌，诸如非小细胞肺癌或NSCLC、结肠癌、乳腺癌或胰腺癌)的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐：其中：Oligo为低聚物或共低聚物，其选自-[CH2CH(OR1)CH2O]m-R2、-[CH2CH2O]n-R3、-[CH2CH(OR1)CH2O]m-[CH2CH2O]n-R2和-[CH2CH2O]n-[CH2CH(OR1)CH2O]m-R2；R为H、卤素、取代有一个或多个卤素的C1-C4烷基或-S-C1-C4烷基；R1、R2和R3各自独立为H或C1-C4烷基；X为键、C(O)、C(O)O或C(O)CH2O；m为2至16的整数；且n为3至16的整数。在一个实施方案中，所述肺癌为NSCLC。在某些实施方案中，所述NSCLC为腺癌(adenocarcinoma)、鳞状细胞癌(squamouscellcarcinoma)或大细胞癌(largecellcarcinoma)。在一个实施方案中，所述癌症为结肠癌、乳腺癌或胰腺癌。在一个实施方案中，所述受试者为人或非人动物。除非另有说明，否则治疗方法的任何描述包含使用一种或多种式(I)化合物，或与其他抗癌剂(例如顺铂或吉非替尼)组合使用，以提供如本文所述的治疗，以及一种或多种式(I)化合物，或与其他抗癌剂(例如顺铂或吉非替尼)组合在制备或制造用于治疗或预防这种病症的药物中的用途。所述治疗包含治疗人或非人动物(包括啮齿类动物)及其他疾病模式。本文所述的方法可用于鉴别经由抑制CSC来治疗或预防癌症的合适候选对象。例如，本专利技术还提供了鉴别CSC的抑制剂的方法。除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本专利技术所属领域普通技术人员通常理解的相同的含义。在说明书中，单数形式也包含复数，除非上下文另有明确规定。虽然与本文所述的方法和材料相似或等同的方法和材料可用于实践或测试本专利技术，但下文描述了合适的方法和材料。本文提及的所有出版物、专利申请、专利及其他参考文献通过引用并入本文。本文引用的参考文献不被认为是本专利技术的现有技术。在冲突的情况下，以本专利技术(包括定义)为准。此外，材料、方法和实施例仅是说明性的，而非意在限制。在本文披露的化合物的化学结构与名称相冲突的情况下，以化学结构为准。本专利技术的其他特征和优点从以下具体描述和权利要求书来看将会是显而易见的。具体实施方式除了抗组胺、止吐、镇静与抗胆碱的作用之外，某些酚噻嗪(phenothiazine)化合物诸如丙氯拉嗪(prochlorperazine)(PCP)与三氟拉嗪(trifluoperazine)(TFP)已经显示通过抑制人NSCLC细胞系中CSC的生长而具有抗肿瘤作用(参见例如US2014/0294994、WO2013/060305和WO2015/184794)。PCP已经显示对NSCLC细胞具有细胞毒性(参见例如WO2015/184794)。类似地，TFP和N-去甲基丙氯拉嗪(10-[3-(1-哌嗪基)丙基]-2-氯-10H-吩噻嗪(NDP))也显示对NSCLC细胞具有细胞毒性(参见例如Yehetal.,Am.J.Respir.Crit.CareMed.186,1180(2012)、WO2013/060305和WO2015/18479本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
2016.10.17 US 15/295,7691.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐：其中：Oligo为低聚物或共低聚物，其选自-[CH2CH(OR1)CH2O]m-R2、-[CH2CH2O]n-R3、-[CH2CH(OR1)CH2O]m-[CH2CH2O]n-R2和-[CH2CH2O]n-[CH2CH(OR1)CH2O]m-R2；R为H、卤素、取代有一个或多个卤素的C1-C4烷基或-S-C1-C4烷基；R1、R2和R3各自独立为H或C1-C4烷基；X为键、C(O)、C(O)O或C(O)CH2O；m为2至16的整数；且n为3至16的整数，并且当Oligo为-[CH2CH2O]n-R3，其中n为12或13，R3为甲基时，则X为C(O)、C(O)O或C(O)CH2O。2.权利要求1的化合物，其中R为卤素或取代有一个或多个F的C1-C4烷基。3.权利要求1的化合物，其中R为Cl、CF3、SCH3或H。4.权利要求1的化合物，其中X为键。5.权利要求1的化合物，其中X为C(O)O、C(O)CH2O或C(O)。6.权利要求1的化合物，其中Oligo为选自-[CH2CH(OR1)CH2O]m-R2和-[CH2CH2O]n-R3的低聚物。7.权利要求1的化合物，其中Oligo为选自-[CH2CH(OR1)CH2O]m-[CH2CH2O]n-R2和-[CH2CH2O]n-[CH2CH(OR1)CH2O]m-R2的共低聚物。8.权利要求1的化...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑海源，林祺峰，石镇华，吴骏翃，
申请(专利权)人：艾森达制药有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US