氟比洛芬巴布剂制造技术

氟比洛芬巴布剂，所述巴布剂由背衬层、药物储库和保护层组成，其特征是所述药物储库由以下重量百分比的组分组成：作为活性成分的氟比洛芬0.2～0.5％；油相成分5～10％，所述油相成分由1:0.08～0.12的蓖麻油和苯甲醇组成，所述氟比洛芬先溶于苯甲醇后再分散于蓖麻油中；作为水相成分的部分中和聚丙烯酸钠5‑10％，丙三醇15‑20％，甘羟铝0.2％～0.4％，依地酸钙钠0.1％～0.3％，卡波姆934 1％～1.5％、羟丙基甲基纤维素(HPMC)1.5～3％，pH调节剂、结冷胶0.05～0.1％，L‑甘氨酸1％～1.5％；填充剂1～3％以及余量的水，水相成分与水形成水凝胶，填充剂分散填充于水凝胶中，油相成分乳化分散于水凝胶中形成药物储库。

Flurbiprofen Babu

Flurbiprofen Babu, the Babu agent is composed of a dorsal liner, a drug reservoir and a protective layer, characterized by the composition of the drug reservoir by the following weight percentage component: 0.2 to 0.5% of the active component flurbiprofen, 5 to 10% of the oil phase composition, and the oil phase composition composed of 1:0.08 to 0.12 castor oil and benzyl alcohol. The flurbiprofen is first dissolved in benzyl alcohol and then dispersed in castor oil; as a part of the water phase, 5 of sodium polyacrylate, 10%, 15, 20%, 0.2% - 0.4%, 0.1% - 0.3%, 934 Carbomer, 1% ~ 1.5%, hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC) 1.5 ~ 3%, pH regulator, junction Cold glue 0.05 ~ 0.1%, L glycine 1% ~ 1.5%; filling agent 1 ~ 3% and residual water, water component and water form hydrogel, filling agent is dispersed in hydrogel, oil phase composition is dispersed in hydrogel to form drug reservoir.

【技术实现步骤摘要】
氟比洛芬巴布剂
本专利技术涉及氟比洛芬巴布剂。
技术介绍
氟比洛芬(CAS：51543-40-9，flurbiprofen)氟比洛芬是一种用于类风湿关节炎、骨关节炎疾病治疗的等含氟非甾体抗炎药。但传统的口服给药方式在治疗外伤及关节、软组织、肌肉的炎症产生的疼痛时，因需要服药量较大，造成副作用较大，且无法控制药物释放，难于对患处进行持久有效的镇痛消炎效果。虽然采用外用制剂可以降低口服给药的副作用并加快药物起效速度。但传统外用方式起到持续定量给药的技术效果。与常规外用制剂相比，巴布剂(Cataplasm)具有载药量大，促进药物经皮透过，且对皮肤无过敏反应和刺激作用，剥离时无拉痛感且无残留等优点。现有市售的氟比洛芬巴布剂产品，如日本三笠制药株式会社生产的氟比洛芬巴布剂，其规格为40mg/12g。根据该药品说明书公开的药代动力学数据，该巴布剂在进行敷贴时，起效时间较长，其血药浓度达峰时间为13.8h。中国专利申请CN2017103437803公开了一种氟比洛芬巴布剂，将氟比洛芬溶解在油相成分后再乳化分散于水凝胶中形成药物储库，既可以持续快速释药，又可以控制释药速度，从而显著提高巴布剂的活性成分透皮吸收速度，能够实现有效成分的快速和持续稳定释放，但在对其技术方案的研究中我们发现，虽然该方案可以改善氟比洛芬的释药情况，但其释药性能随着制剂的储存时间变化较快，造成无法应用于临床，因此提供一种能够快速起效，并实现持续长时间稳定释药的且释药性能随着存储时间能够保持稳定的氟比洛芬巴布剂成为现有技术中亟待解决的问题。
技术实现思路
为解决前述技术问题，本专利技术提供了一种氟比洛芬巴布剂，所述巴布剂由背衬层、药物储库和保护层组成，其特征是所述药物储库由以下重量百分比的组分组成：作为活性成分的氟比洛芬0.2～0.5％；油相成分5～10％，所述油相成分由1:0.08～0.12的蓖麻油和苯甲醇组成，所述氟比洛芬先溶于苯甲醇后再分散于蓖麻油中；作为水相成分的部分中和聚丙烯酸钠5-10％，丙三醇15-20％，甘羟铝0.2％～0.4％，依地酸钙钠0.4％～0.6％，卡波姆9341％～1.5％、羟丙基甲基纤维素(HPMC)1.5～3％，pH调节剂、结冷胶0.05～0.1％，L-甘氨酸1％～1.5％；填充剂1～3％以及余量的水，水相成分与水形成水凝胶，填充剂分散填充于水凝胶中，油相成分乳化分散于水凝胶中形成药物储库，所述pH调节剂为氢氧化钠和柠檬酸，所述柠檬酸用量为0.5％～0.7％，所述氢氧化钠将水相成分的pH调节至5.5-6.0。所述部分中和聚乙烯酸钠为NP700。所述填充剂为高岭土。在研究中发现，将现有的氟比洛芬巴布剂基础上，通过调整处方中依地酸钙钠的用量，改用柠檬酸/氢氧化钠作为pH调节剂，并以羟丙基甲基纤维素代替羧甲基纤维素钠，可以显著的提高得到的制剂在存储后的释药特性，从而避免因存储造成的制剂释药性能下降，可以在长期存储后也保持既能持续快速释药，又能控制释药速度，显著提高活性成分透皮吸收速度，能够实现有效成分的快速和持续稳定释放。且在方案筛选中我们发现，单独的改变依地钙钠用量，以柠檬酸/氢氧化钠作为pH调节剂，对加速实验后的后释药性能均无明显提高，说明是上述三个配方改变产生了协同作用，提高了存储后的释药性能。具体实施方式本专利技术实施例中的氟比洛芬巴布剂按照以下方法制备1)油相成分配制，将油相成分的原料加热至50-70℃，加入氟比洛芬微粉，搅拌分散得到油相液(1)2)将除氢氧化钠以外的水相成分散于水，在用氢氧化钠调节pH至5.5-6.0，得到水凝胶，将水凝胶加热至50～70℃后在用均混器搅拌的同时加入温度为50-70℃的油相液(1)，油相加入后再加入填充剂后搅拌均匀；经静置真空脱气后得到膏状的药物储库；3)将药物储库涂布于背衬层上，并在上表面贴附保护层。得到氟比洛芬巴布剂。得到的氟比洛芬巴布剂的规格为3g药物储库/34cm2背衬层所有实施例及对照例中，部分中和聚丙烯酸钠为NP700(ShowaDenkokk生产)，羟丙基甲基纤维素(HPMC)加入量为2％，填充剂为2％高岭土,。所述柠檬酸加入量以一水合柠檬酸(C6H8O7·H2O)计实施例1～6的配方见下表将实施例1～6处方中部分组分进行调整后得到的对照例1～6的配方见下表(与实施例1～6相同项未列)：与实施例1～6相比，对照例1～,2的配方未加入柠檬酸，对照例3-4中将依地酸钙钠的用量调整为0.1％～0.3％，对照例5-6中将HPMC替换为CMC-Na通过对实施例1～6得到的巴布剂进行考察，可知其外观平整、均匀，药物储库膏体光滑；成型性、含膏量、初粘力、粘附性以及膜残留量均符合要求。药理实施例1体外释放实验按照中国药典2010版第二部附录XD中释放度测定法中第三法(桨碟法，用于透皮贴剂)中提供的方法对实施例1～6得到的巴布贴紧急释放度测定。具体方法如下试验以生理盐水为释放介质，将释放介质加入溶出杯内，预温至(32±0.5℃)将巴布剂除去保护层，裁剪成2.5cmx7.5cm大小，平放入透析袋(截留分子量14,000)中，释放面朝上,置于两层碟片之间，使碟片边缘夹住透析袋两端，再用皮筋缠绕固定,以固定碟片。于10min、20min、30min、45min、60min、90min、2h、2.5h、3h和4h分别从溶出杯内取样6mL，并补充等体积(32+0.5)℃新鲜释放介质，平行试验6片，取平均值计算。经过检测表明，本申请实施例中的巴布剂的体外释放度均在2h达到90％以上。药理实施例2，体外透皮实验采用改良Franz扩散池法，以离体3月龄大鼠腹部皮肤为屏障，用实施例1～6及对照例1～6制备得到的巴布贴剂进行进行体外透皮试验。具体实验方法为：取3月龄健康大鼠麻醉处死后，用剪刀除尽腹部毛，取下无损伤的皮肤，除去皮下组织，洗净后分别固定于Franz扩散池的释放口，接受室中加入pH7.4磷酸缓冲液作释放介质，保持内皮层与溶液密切接触。将揭去保护层的巴布剂贴于皮肤上，调节水浴使外层套层温度恒定于(32±0.5)℃，搅拌速度为100rpm，分别于0、1h、2h、4h、6h、8h、12h小时吸取释放介质4ml，同时补加等量PBS液。计算累计吸收百分数(即累计透过的氟比洛芬占药物储库中氟比洛芬总量的百分比分数)结果如下表上述结果表明，本专利技术提供的氟比洛芬巴布剂，在进行体外透皮吸收实验时，12h的累计药物透过率均高于70％，且药物释放率随时间增加速度较为均匀。药理实施例3检测存储对药物的体外释放的影响将实施例与对比例的各组制得巴布剂，密封包装后于40℃条件下避光储存3个月后按照药理实施例2的方法进行体外透皮实验，检测结果如下实验结果表明，实施例1～6各组在经过3个月加速实验后，其释药性能基本维持了不变，但对照例1～6的巴布剂其整体释药性能出现了明显的下降，说明本专利技术提供的巴布剂配方通过调整部分组分，可以显著提高巴布剂在经过3个月加速实验后的释药性能。本文档来自技高网...

【技术保护点】
氟比洛芬巴布剂，所述巴布剂由背衬层、药物储库和保护层组成，其特征是所述药物储库由以下重量百分比的组分组成：作为活性成分的氟比洛芬0.2～0.5％；油相成分5～10％，所述油相成分由1:0.08～0.12的蓖麻油和苯甲醇组成，所述氟比洛芬先溶于苯甲醇后再分散于蓖麻油中；作为水相成分的部分中和聚丙烯酸钠5‑10％，丙三醇15‑20％，甘羟铝0.2％～0.4％，依地酸钙钠0.4％～0.6％，卡波姆934 1％～1.5％、羟丙基甲基纤维素1.5～3％，pH调节剂、结冷胶0.05～0.1％，L‑甘氨酸1％～1.5％；填充剂1～3％以及余量的水，水相成分与水形成水凝胶，填充剂分散填充于水凝胶中，油相成分乳化分散于水凝胶中形成药物储库，所述pH调节剂为氢氧化钠和柠檬酸，所述柠檬酸用量为0.5％～0.7％，所述氢氧化钠将水相成分的pH调节至5.5‑6.0。

【技术特征摘要】
1.氟比洛芬巴布剂，所述巴布剂由背衬层、药物储库和保护层组成，其特征是所述药物储库由以下重量百分比的组分组成：作为活性成分的氟比洛芬0.2～0.5％；油相成分5～10％，所述油相成分由1:0.08～0.12的蓖麻油和苯甲醇组成，所述氟比洛芬先溶于苯甲醇后再分散于蓖麻油中；作为水相成分的部分中和聚丙烯酸钠5-10％，丙三醇15-20％，甘羟铝0.2％～0.4％，依地酸钙钠0.4％～0.6％，卡波姆9341％～1.5％、羟丙...

【专利技术属性】
技术研发人员：李斐菲，杨红伟，姚永波，
申请(专利权)人：北京茗泽中和药物研究有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11