作为JAK抑制剂的三环稠合噻吩衍生物制造技术

本发明专利技术提供三环稠合噻吩衍生物以及其组合物和使用方法，所述三环稠合噻吩衍生物调节Janus激酶(JAK)活性且适用于治疗与JAK活性相关的疾病，包括例如炎症性病症、自体免疫性病症、癌症和其它疾病。

【技术实现步骤摘要】
作为JAK抑制剂的三环稠合噻吩衍生物本申请是中国申请号为201380068740.2、专利技术名称为“作为JAK抑制剂的三环稠合噻吩衍生物”且申请日为2013年10月31日的专利申请(PCT申请号为PCT/US2013/067794)的分案申请。本申请案主张2012年11月1日申请的美国临时申请案第61/721,308号和2013年3月14日申请的美国临时申请案第61/783,850号的优先权的权益，所述临时申请案各自以全文引用的方式并入本文中。专利
本专利技术提供调节Janus激酶(JAK)活性且适用于治疗与JAK活性相关的疾病，包括例如炎症性病症、自体免疫性病症、癌症以及其它疾病的三环稠合噻吩衍生物以及其组合物及使用方法。
技术介绍
蛋白质激酶(PK)调控不同生物过程，尤其包括细胞生长、存活、分化、器官形成、形态发生、新血管生成、组织修复及再生。蛋白质激酶也在许多人类疾病(包括癌症)中起特别作用。细胞因子、低分子量多肽或醣蛋白调控宿主对败血症的炎症性反应中涉及的许多路径。细胞因子影响细胞分化、增殖及活化，且可调节促炎反应与消炎反应两者以使宿主可对病原体起适当反应。广泛范围的细胞因本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I化合物：

【技术特征摘要】
2012.11.01 US 61/721,308;2013.03.14 US 61/783,8501.一种式I化合物：或其药学上可接受的盐，其中：环系统为芳族；各独立地选自单键和双键；Y为N或CR4；X1选自CR1、CR1R1a、C(＝O)、N、NR1、O以及S；X2选自CR2、C(＝O)、N、NR2以及C(＝NR2a)；X3选自CR3和NR3；X4选自C和N；并且X5为C；或X4为C；并且X5选自C和N；其限制条件为：(i)对X1、X2、X3、X4、X5以及的每一个的选择应维持适当原子价；(ii)当X1为O或S时，则X2不为NR2且不为-C(＝O)-CR3-；(iii)当X1为NR1时，则不为-NR2-NR3-；(iv)当X4为N时，则不为＝N-NR2-NR3-；并且(v)当X5为N时，则不为-NR1-NR2-且不为-CR1R1a-NR2-CR3＝；R1选自H、卤基、CN、NH2、C1-3烷基、C1-3烷氧基以及C1-3卤烷基；R1a选自H、卤基、CN、NH2、C1-3烷基以及C1-3卤烷基；R2a选自CN、OH、OCH3以及NO2；R2选自H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-S-、CN、C(＝O)Rb、C(＝O)NRcRd、C(＝O)ORa、OC(＝O)Rb、OC(＝O)NRcRd、NRcRd、NRcC(＝O)Rb、NRcC(＝O)ORa、NRcC(＝O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(＝O)Rb、NRcS(＝O)2Rb、NRcS(＝O)2NRcRd、S(＝O)Rb、S(＝O)NRcRd、S(＝O)2Rb以及S(＝O)2NRcRd；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基以及C1-6烷基-S-各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：Cy2、卤基、CN、NO2、ORa、SRa、C(＝O)Rb、C(＝O)NRcRd、C(＝O)ORa、OC(＝O)Rb、OC(＝O)NRcRd、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(＝O)Rb、NRcC(＝O)ORa、NRcC(＝O)NRcRd、NRcS(＝O)Rb、NRcS(＝O)2Rb、NRcS(＝O)2NRcRd、S(＝O)Rb、S(＝O)NRcRd、S(＝O)2Rb以及S(＝O)2NRcRd；或者，R2选自C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基以及3-10元杂环烷基，其中所述C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基以及3-10元杂环烷基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、R21、Cy2、CN、NO2、ORa、SRa、C(＝O)Rb、C(＝O)NRcRd、C(＝O)ORa、OC(＝O)Rb、OC(＝O)NRcRd、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(＝O)Rb、NRcC(＝O)ORa、NRcC(＝O)NRcRd、NRcS(＝O)Rb、NRcS(＝O)2Rb、NRcS(＝O)2NRcRd、S(＝O)Rb、S(＝O)NRcRd、S(＝O)2Rb以及S(＝O)2NRcRd；其限制条件为当为-N＝CR2-NR3-，X4为C，且X5为C；并且Cy4为未取代或取代的具有一个或多个氮原子的3-10元饱和亚杂环烷基或Cy4A为未取代或取代的具有一个或多个氮原子的3-10元饱和亚杂环烷基时，则R2选自H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-S-、CN、C(＝O)Rb、C(＝O)NRcRd、C(＝O)ORa、OC(＝O)Rb、OC(＝O)NRcRd、NRcRd、NRcC(＝O)Rb、NRcC(＝O)ORa、NRcC(＝O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(＝O)Rb、NRcS(＝O)2Rb、NRcS(＝O)2NRcRd、S(＝O)Rb、S(＝O)NRcRd、S(＝O)2Rb以及S(＝O)2NRcRd；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基以及C1-6烷基-S-各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：Cy2、卤基、CN、NO2、ORa、SRa、C(＝O)Rb、C(＝O)NRcRd、C(＝O)ORa、OC(＝O)Rb、OC(＝O)NRcRd、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(＝O)Rb、NRcC(＝O)ORa、NRcC(＝O)NRcRd、NRcS(＝O)Rb、NRcS(＝O)2Rb、NRcS(＝O)2NRcRd、S(＝O)Rb、S(＝O)NRcRd、S(＝O)2Rb以及S(＝O)2NRcRd；各R21独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基以及C1-6卤烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基以及C2-6炔基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：Cy2、卤基、CN、NO2、ORa、SRa、C(＝O)Rb、C(＝O)NRcRd、C(＝O)ORa、OC(＝O)Rb、OC(＝O)NRcRd、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(＝O)Rb、NRcC(＝O)ORa、NRcC(＝O)NRcRd、NRcS(＝O)Rb、NRcS(＝O)2Rb、NRcS(＝O)2NRcRd、S(＝O)Rb、S(＝O)NRcRd、S(＝O)2Rb以及S(＝O)2NRcRd；或者，当两个R21基团连接于同一碳原子时，所述两个R21基团连同其所连接的所述碳原子一起形成3-7元环烷基环或3-7元杂环烷基环，其中所述杂环烷基环的1或2个环成员独立地选自N、O以及S；并且其中所述环烷基环和杂环烷基环各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、OH、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基以及C1-3卤烷基；各Cy2独立地选自C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基以及3-10元杂环烷基，其中所述C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基以及3-10元杂环烷基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、R22、CN、NO2、ORa、SRa、C(＝O)Rb、C(＝O)NRcRd、C(＝O)ORa、OC(＝O)Rb、OC(＝O)NRcRd、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(＝O)Rb、NRcC(＝O)ORa、NRcC(＝O)NRcRd、NRcS(＝O)Rb、NRcS(＝O)2Rb、NRcS(＝O)2NRcRd、S(＝O)Rb、S(＝O)NRcRd、S(＝O)2Rb以及S(＝O)2NRcRd；各Ra、Rc以及Rd独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基以及3-10元杂环烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基以及3-10元杂环烷基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(＝O)Rb1、C(＝O)NRc1Rd1、C(＝O)ORa1、OC(＝O)Rb1、OC(＝O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(＝O)Rb1、NRc1C(＝O)ORa1、NRc1C(＝O)NRc1Rd1、NRc1S(＝O)Rb1、NRc1S(＝O)2Rb1、NRc1S(＝O)2NRc1Rd1、S(＝O)Rb1、S(＝O)NRc1Rd1、S(＝O)2Rb1以及S(＝O)2NRc1Rd1；各Rb独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基以及3-10元杂环烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基以及3-10元杂环烷基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(＝O)Rb1、C(＝O)NRc1Rd1、C(＝O)ORa1、OC(＝O)Rb1、OC(＝O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(＝O)Rb1、NRc1C(＝O)ORa1、NRc1C(＝O)NRc1Rd1、NRc1S(＝O)Rb1、NRc1S(＝O)2Rb1、NRc1S(＝O)2NRc1Rd1、S(＝O)Rb1、S(＝O)NRc1Rd1、S(＝O)2Rb1以及S(＝O)2NRc1Rd1；各Re独立地选自H、CN、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NO2、C(O)(C1-4烷基)以及S(＝O)2(C1-4烷基)；各R22独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基以及C1-6卤烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基以及C2-6炔基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：Cy3、卤基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(＝O)Rb1、C(＝O)NRc1Rd1、C(＝O)ORa1、OC(＝O)Rb1、OC(＝O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(＝O)Rb1、NRc1C(＝O)ORa1、NRc1C(＝O)NRc1Rd1、NRc1S(＝O)Rb1、NRc1S(＝O)2Rb1、NRc1S(＝O)2NRc1Rd1、S(＝O)Rb1、S(＝O)NRc1Rd1、S(＝O)2Rb1以及S(＝O)2NRc1Rd1；各Ra1、Rc1以及Rd1独立地选自H、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基以及C1-3卤烷基；各Rb1独立地选自C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基以及C1-3卤烷基；各Re1独立地选自H、CN、OH、C1-4烷基以及C1-4烷氧基；各Cy3独立地选自C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基以及3-10元杂环烷基，其中所述C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基以及3-10元杂环烷基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、卤基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(＝O)Rb1、C(＝O)NRc1Rd1、C(＝O)ORa1、OC(＝O)Rb1、OC(＝O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(＝O)Rb1、NRc1C(＝O)ORa1、NRc1C(＝O)NRc1Rd1、NRc1S(＝O)Rb1、NRc1S(＝O)2Rb1、NRc1S(＝O)2NRc1Rd1、S(＝O)Rb1、S(＝O)NRc1Rd1、S(＝O)2Rb1以及S(＝O)2NRc1Rd1；R3选自Cy4、-Cy4A-Cy5、-Cy4A-Y1-Cy5、-Cy4A-Y1-Cy5A-Cy6、-Cy4A-Cy5A-Y2-Cy6、-Cy4A-Y1-Cy5A-Y2-Cy6或-Cy4A-Y3-Cy6；Cy4选自C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基以及3-10元杂环烷基，其中所述C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基以及3-10元杂环烷基任选地被1、2、3或4个独立选择的R31基团取代；Cy4A选自C6-10亚芳基、C3-10亚环烷基、5-10元亚杂芳基以及3-10元亚杂环烷基，其中所述C6-10亚芳基、C3-10亚环烷基、5-10元亚杂芳基以及3-10元亚杂环烷基任选地被1、2、3或4个独立选择的R31基团取代；Y1为Y11、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C1-6亚烷基-Y11、C2-6亚烯基-Y11、C2-6亚炔基-Y11、Y11-C1-6亚烷基、Y11-C2-6亚烯基或Y11-C2-6亚炔基，其中所述亚烷基、亚烯基以及亚炔基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基以及C1-3卤烷氧基；Cy5和Cy6各自独立地选自C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基以及3-10元杂环烷基，其中所述C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基以及3-10元杂环烷基任选地被1、2、3或4个独立选择的R32基团取代；Cy5A选自C6-10亚芳基、C3-10亚环烷基、5-10元亚杂芳基以及3-10元亚杂环烷基，其中所述C6-10亚芳基、C3-10亚环烷基、5-10元亚杂芳基以及3-10元亚杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立选择的R32基团取代；Y2为Y21、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C1-6亚烷基-Y21、C2-6亚烯基-Y21、C2-6亚炔基-Y21、Y21-C1-6亚烷基、Y21-C2-6亚烯基或Y21-C2-6亚炔基，其中所述亚烷基、亚烯基以及亚炔基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基以及C1-3卤烷氧基；Y3为C1-6亚烷基-Y31-C1-6亚烷基、C1-6亚烷基-Y31-C1-6亚烷基-Y31或Y31-C1-6亚烷基-Y31-C1-6亚烷基，其中所述亚烷基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基以及C1-3卤烷氧基；各Cy7独立地选自C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基以及3-10元杂环烷基，其中所述C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基以及3-10元杂环烷基各自任选地被1、2、3、4或5个独立选择的R33基团取代；Y11、Y21以及Y31各自独立地选自O、S、C(＝O)、C(＝O)NRf、C(＝O)O、OC(＝O)、OC(＝O)NRf、NRf、NRfC(＝O)、NRfC(＝O)O、NRfC(＝O)NRf、NRfS(＝O)、NRfS(＝O)2、NRfS(＝O)2NRf、S(＝O)、S(＝O)NRf、S(＝O)2以及S(＝O)2NRf；各R31独立地选自Cy7、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、卤基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(＝O)Rb2、C(＝O)NRc2Rd2、C(＝O)ORa2、OC(＝O)Rb2、OC(＝O)NRc2Rd2、C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(＝O)Rb2、NRc2C(＝O)ORa2、NRc2C(＝O)NRc2Rd2、NRc2S(＝O)Rb2、NRc2S(＝O)2Rb2、NRc2S(＝O)2NRc2Rd2、S(＝O)Rb2、S(＝O)NRc2Rd2、S(＝O)2Rb2以及S(＝O)2NRc2Rd2；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基以及C2-6炔基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(＝O)Rb2、C(＝O)NRc2Rd2、C(＝O)ORa2、OC(＝O)Rb2、OC(＝O)NRc2Rd2、C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(＝O)Rb2、NRc2C(＝O)ORa2、NRc2C(＝O)NRc2Rd2、NRc2S(＝O)Rb2、NRc2S(＝O)2Rb2、NRc2S(＝O)2NRc2Rd2、S(＝O)Rb2、S(＝O)NRc2Rd2、S(＝O)2Rb2以及S(＝O)2NRc2Rd2；各R32独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤烷基、卤基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(＝O)Rb2、C(＝O)NRc2Rd2、C(＝O)ORa2、OC(＝O)Rb2、OC(＝O)NRc2Rd2、C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(＝O)Rb2、NRc2C(＝O)ORa2、NRc2C(＝O)NRc2Rd2、NRc2S(＝O)Rb2、NRc2S(＝O)2Rb2、NRc2S(＝O)2NRc2Rd2、S(＝O)Rb2、S(＝O)NRc2Rd2、S(＝O)2Rb2以及S(＝O)2NRc2Rd2；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基以及C2-6炔基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(＝O)Rb2、C(＝O)NRc2Rd2、C(＝O)ORa2、OC(＝O)Rb2、OC(＝O)NRc2Rd2、C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(＝O)Rb2、NRc2C(＝O)ORa2、NRc2C(＝O)NRc2Rd2、NRc2S(＝O)Rb2、NRc2S(＝O)2Rb2、NRc2S(＝O)2NRc2Rd2、S(＝O)Rb2、S(＝O)NRc2Rd2、S(＝O)2Rb2以及S(＝O)2NRc2Rd2；各R33独立地选自卤基、OH、NO2、CN、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3卤烷基、氰基-C1-3烷基、HO-C1-3烷基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、C3-7环烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、硫基、C1-3烷基硫基、C1-3烷基亚磺酰基、C1-3烷基磺酰基、氨甲酰基、C1-3烷基氨甲酰基、二(C1-3烷基)氨甲酰基、羧基、C1-3烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-3烷基羰基氧基、C1-3烷基羰基氨基、C1-3烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-3烷基氨基磺酰基、二(C1-3烷基)氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、C1-3烷基氨基磺酰基氨基、二(C1-3烷基)氨基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、C1-3烷基氨基羰基氨基以及二(C1-3烷基)氨基羰基氨基；或者，当两个R33基团连接于同一碳原子时，所述两个R33基团连同其所连接的所述碳原子一起形成3-7元环烷基环或3-7元杂环烷基环，其中所述杂环烷基环的1或2个环成员独立地选自N、O以及S；并且其中所述环烷基环和杂环烷基环各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、OH、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基以及C1-3卤烷基；各Ra2、Rc2以及Rd2独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基以及C1-6卤烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基以及C2-6炔基各自任选地被1、2或3个独立地选自R33的取代基取代；各Rb2独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基以及C1-6卤烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基以及C2-6炔基各自任选地被1、2或3个独立地选自R33的取代基取代；各Re2独立地选自H、CN、OH、C1-4烷基以及C1-4烷氧基；各Rf独立地选自H和C1-3烷基；R4选自H、卤基、CN、NH2、C1-3烷基以及C1-3卤烷基；并且R5选自H、卤基、氰基、羟基、氨基、(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基、C...

【专利技术属性】
技术研发人员：YL·李，W·朱，梅松，J·格列，
申请(专利权)人：因赛特公司，
类型：发明
国别省市：美国,US