Pin1抑制剂ATRA的新型可生物降解控释制剂及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开一种Pin1抑制剂ATRA的新型可生物降解控释制剂及其制备方法和应用，包括以下步骤：a.将ATRA和PLLA溶于有机溶剂，在超临界二氧化碳的条件下，制备载ATRA的PLLA微球；b.以肝癌为模型，在体内外研究ATRA‑PLLA微球的抗癌功效及作用机制。本发明专利技术在温和的条件下，通过一步法获得ATRA‑PLLA微球，该微球的粒径均匀、包封率和产率高，能有效缓释ATRA，其主要药代动力学指标优于商品化的ATRA缓释片（该缓释片仅能用于动物）。ATRA‑PLLA微球的生物相容性好，能选择性的增强ATRA对肿瘤生长的抑制，其抗癌功效优于ATRA缓释片。ATRA通过降解Pin1和抑制多条受Pin1调控的致癌信号通路及细胞周期进展来发挥其抗癌作用。ATRA‑PLLA微球有望用于临床治疗肿瘤、炎症、关节炎、红斑狼疮、哮喘等Pin1相关疾病。

New biodegradable controlled release preparation of Pin1 inhibitor ATRA and its preparation method and Application

The present invention discloses a novel biodegradable controlled release preparation of Pin1 inhibitor ATRA and its preparation method and application, including the following steps: A. dissolves ATRA and PLLA in organic solvent and produces ATRA loaded PLLA microspheres under the condition of supercritical carbon dioxide; B. uses liver cancer as a model to study the anticancer of ATRA PLLA microspheres in vivo and in vitro Effect and mechanism of action. Under mild conditions, the ATRA PLLA microspheres are obtained by one step method. The microspheres have high particle size, high encapsulation efficiency and high yield, and can effectively release ATRA. The main pharmacokinetic index of the microspheres is better than that of commercialized ATRA sustained-release tablets (the sustained release tablets can be used only for animals). The biocompatibility of ATRA PLLA microspheres is good. It can selectively enhance the inhibition of ATRA on tumor growth, and its anticancer effect is better than ATRA sustained-release tablets. ATRA plays an anti-cancer role by degrading Pin1 and inhibiting multiple Pin1 regulated oncogenic signaling pathways and cell cycle progression. ATRA PLLA microspheres are expected to be used in the treatment of Pin1 related diseases such as cancer, inflammation, arthritis, lupus erythematosus and asthma.

【技术实现步骤摘要】
Pin1抑制剂ATRA的新型可生物降解控释制剂及其制备方法和应用
本专利技术涉及Pin1抑制剂ATRA的新型控释制剂及其在Pin1相关疾病治疗中的应用。
技术介绍
分子靶向药物在癌症等疾病治疗中起重要作用，但是在实体瘤的长期治疗中效果较差。其主要原因是当前的分子靶向药物大多是针对单一信号通路进行肿瘤治疗，而恶性肿瘤中往往存在多条致癌信号通路的同时激活，具有高度异质性和复杂病因的肝癌尤为如此。为了提高对肝癌等肿瘤的治疗效果，迫切需要开发能够同时阻断多条癌症信号通路并无害的新型分子靶向药物。在细胞增殖和转化信号通路中，其主要共同机制是受诸多激酶和磷酸酶调控的脯氨酸指导的蛋白磷酸化作用，而磷酸化蛋白的结构和功能又进一步受到Pin1的调节。Pin1是一种独特的依赖于磷酸化修饰的肽基脯氨酰顺反异构酶（peptidylprolylcis-transisomerase,PPIase），Pin1在大部分肿瘤中过表达或高度活化，可同时激活超过40种癌基因和抑制超过20种抑癌基因。Pin1通过扰乱一系列致癌因子和抑癌因子的平衡而促进肿瘤和肿瘤干细胞的生长。更重要的是，Pin1基因敲除小鼠正常发育和生长，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种Pin1抑制剂ATRA的新型可生物降解控释制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：a.将ATRA、包封材料添加到有机溶剂二氯甲烷中，通过搅拌获得均匀的油相；所述的包封材料在超临界二氧化碳中不溶或微溶，且能够与ATRA共沉淀形成微米或纳米粒；b.在超临界气体的条件下，将步骤a得到的油相泵入反应釜中，获得负载ATRA的PLLA微球，然后继续用超临界气体干燥微球30 min，充分去除二氯甲烷，获得Pin1抑制剂ATRA的新型可生物降解控释制剂。

【技术特征摘要】
1.一种Pin1抑制剂ATRA的新型可生物降解控释制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：a.将ATRA、包封材料添加到有机溶剂二氯甲烷中，通过搅拌获得均匀的油相；所述的包封材料在超临界二氧化碳中不溶或微溶，且能够与ATRA共沉淀形成微米或纳米粒；b.在超临界气体的条件下，将步骤a得到的油相泵入反应釜中，获得负载ATRA的PLLA微球，然后继续用超临界气体干燥微球30min，充分去除二氯甲烷，获得Pin1抑制剂ATRA的新型可生物降解控释制剂。2.根据权利要求1所述的Pin1抑制剂ATRA的新型可生物降解控释制剂的制备方法，其特征在于，步骤a中所述的包封材料包括PLLA、PLA-PEG嵌段共聚物。3.根据权利要求2所述的Pin1抑制剂ATRA的新型可生物降解控释制剂的制备方法，其特征在于，步骤a中所述的油相中PLLA的质量体积百分比浓度为0.5%~5%，其中PLLA的分子量Mw为10~100kDa，ATRA与PLLA的质量比率为1%~5%。4.根据权利要求1-3任一所述的Pin1抑制剂ATRA的新型可生物降解控释制剂的制备方法，其特征在于，步骤b中所述的超临界气体的条件...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨达云，卢坤平，周小珍，王士斌，
申请(专利权)人：福建医科大学，贝斯以色列女执事医疗中心，华侨大学，
类型：发明
国别省市：福建,35