具有抗内生孢子功效的抗微生物组合物制造技术

一种杀孢子组合物具有适度低的pH值并且包括至少一种无机氧化剂的离解产物和糖苷酶。高的有效溶质浓度可以提高组合物的功效。该组合物可以施用到表面并且允许其被吸收进内生孢子，最终杀死至少一些处于成熟内生孢子形式的那些细菌。待处理的表面包括通过清洁处理的无生命(硬)表面和典型地通过浸泡处理的医疗器械，例如内窥镜。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有抗内生孢子功效的抗微生物组合物相关申请交叉引用本国际申请要求分别提交于2015年8月7日和2015年8月31日的美国临时专利申请Nos.62/202,644和62/212,552的权益，其的公开内容通过引用并入本文。
技术介绍
与真正的孢子不同，内生孢子不是另一个生物体的后代。然而，术语“孢子”和“内生孢子”在本文通篇可以互换使用。营养细菌是可以生长、饲养和繁殖的细菌。当养分变得稀少时，某些营养细菌开始被称为“孢子形成”的过程，其中它们采取一种减少的，休眠的形式，允许他们在没有养分的情况下生存，并赋予他们对紫外线辐射、干燥、升高的温度、极端寒冷和化学消毒剂的抗性。在环境条件恢复到有利于营养生长后不久，此细菌能以孢核复水、皮质水解、孢壳脱落和最终启动DNA复制，来退出它们的休眠状态(“孢子萌发”)。有关这些复杂过程的其他信息，感兴趣的读者可以参考任一各种文本诸如，例如，J.C.Pommerville,FundamentalsofMicrobiology,10thed.(Jones&BartlettLearning；Burlington,Massachusetts)。在孢子形成步骤开始时，称为“母细胞”的营养细菌制作了它的DNA的副本，然后在新的DNA副本周围形成了质膜，具有复制DNA的细胞部分被质膜完全包围，称为“前孢子”。孢子形成的下一个形态学阶段是前孢子被其母细胞“吞没”，类似于吞噬的过程；当吞没完成时，前孢子被其内膜和外膜完全包围，并游离于母细胞细胞质中。在孢子的此核心附近集合了一系列保护结构，该结构的完成导致成熟内生孢子，该成熟内生孢子在母细胞裂解后被释放。内生孢子具有多层结构，所有多层结构都保护核仁。核仁受若干层的保护，在以下表1中从内到外的顺序示出:表1孢子内壳可溶于碱性溶液，但孢子外壳抗碱水解，很可能在很大程度上是由于其众多的二硫(-S-S-)键。孢子是非常难以根除的并且涉及疾病的传播，如艰难梭菌(C.diff)感染和炭疽病。艰难梭菌(C.difficile)是革兰氏阳性、产孢细菌，通常在医疗保健设施中发现，且是引起抗生素相关性腹泻的原因。艰难梭菌(C.difficile)感染是一个日益严重的问题，每年影响数十万人，造成很大一部分受感染者死亡。艰难梭菌(C.difficile)孢子对大多数常规的表面清洁方法是有抗性的，在环境中长时间保持存活。炭疽病是急性的、通常是致命的影响人类和动物的疾病，由炭疽杆菌(B.anthraci)细菌引起，其孢子可在体外产生并作为生物武器使用。炭疽病不会直接从一个受感染的动物或人传播到另一个，而是由孢子传播。抑制孢子化合物不是杀孢子的，即它们不杀死孢子；相反，它们抑制孢子的萌发或导致萌发的孢子异常生长。孢子可以在暴露于这些化合物的情况下存活，然后在抑制孢子化合物不再存在后生长。抑制孢子化合物包括酚和甲酚、有机酸和酯、醇、季铵化合物、双胍类和有机汞化合物。某些抑制孢子化合物在高浓度下可以是少量杀灭孢子的；关于某些抑制孢子化合物为达到任何杀孢子功效所需的相对浓度，参见，例如，A.D.Russell,“BacterialSporesandChemicalSporicidalAgents,”ClinicalMicrobiologyReviews,pp.99-119(1990))。通常使用的孢子处理选项包括醛，特别是戊二醛和甲醛；释氯剂，包括Cl2、次氯酸钠、次氯酸钙以及氯还原剂，如二氯异氰尿酸盐；碘和碘伏；过氧类包括过氧化氢和过氧乙酸；气体，如环氧乙烷、环氧丙烷和臭氧；以及β-丙内酯。尽管，在所有情况下，它们抗孢子的活性机制还不是特别清楚，但该活性是受活性分子(一种或多种)通过孢子的保护层的渗透率限制。这需要穿透各种保护层，意味着孢子必须长时间暴露在高浓度的这些产品中。美国专利Nos.8,940,792和9,314,017以及美国专利公开Nos.2010/0086576、2013/0272922、2013/0079407和2016/0073628描述了抗微生物组合物及其各种用途。孢子的核心和皮质(包括皮质膜)容易被这些文献所描述的高渗透压摩尔浓度组合物的类型分解和溶解。然而，此组合物还没被发现是有特别有效的抗孢子，可能由于能力有限，不足以破坏和然后穿透孢子外壳和孢子内壳。仍然需要的是能够穿透内生孢子的各种防御且杀死其中的细菌的组合物。这样的组合物优选地是有效抗细菌内生孢子的，如艰难梭菌(C.difficile)和炭疽杆菌(B.anthraci)，而没有对处理或接触它的人类展产生毒性问题。
技术实现思路
一方面，提供一种组合物，该组合物可以杀灭各种处于成熟内生孢子形式的产孢细菌。该组合物是至少略微酸性的，但其pH值是至少4.5。它包括溶质组分，该溶质组分包括至少一种酸、缓冲剂前体的离解产物、至少一种电解质氧化剂的离解产物以及至少一种糖苷酶。在某些实施方式中，该组合物还可以包括有机液体、润湿剂(特别是离子表面活性剂)和各种非氧化电解质中的一种或多种，以提高该组合物的有效溶质浓度。有利地，该组合物不需要包括有效杀孢子的活性抗微生物剂。该组合物包括溶剂组分和溶质组分，其存在足够量导致组合物的总渗透压摩尔浓度至少0.5Osm/L，一般至少0.75Osm/L以及通常至少1Osm/L，直至在溶剂组分中的溶质组分的溶解度极限。在某些实施方式中，该组合物的溶剂组分包括水和有机液体(一种或多种)二者，溶剂组分展现出从13.1至15.7MPa1/2的偶极分子间力汉森溶解度参数(HSP)值。在这些和其它实施方式中，溶质组分包括缓冲剂，该缓冲剂包括至少一种羧酸和所述至少一种羧酸中的一种的共轭碱的离解产物、一种或多种电解质氧化剂的离解产物、糖苷酶和离子表面活性剂。有利地，该组合物不是强酸性的，即具有5.5±1.0的pH，该范围通常被认为是生物相容的；具体来说，对于一些实施方式，外部暴露不会产生长期的负面的皮肤作用，而摄入可以产生生物降解和/或生物吸收，特别是如果摄入后立即用水稀释。该组合物有效防止内生孢子细菌返回到营养状态。有利地，在许多实施方式中，它是无毒的，或者在最坏的情况下具有低毒性。许多成分通常被认为是生物相容性的。该组合物的实施方式在抵抗内生孢子形式的细菌的各种防御上是有效的，具体地，可以断裂二硫键，可以克服固有的疏水性，可以破坏肽聚糖且核心和可以溶解皮质膜。还提供了一种处理表面的方法。该方法包括将上述组合物的实施方式施用于表面且允许组合物被吸收进内生孢子并且杀灭至少一些处于成熟内生孢子形式的那些细菌。被处理的表面可以是无生命的表面，特别是硬表面，并且有利地是在医疗保健设施中的硬表面。有利地，该组合物可用于处理医疗器械，包括但不限于内窥镜，而对使用其的金属、玻璃、石英或聚合物部件具有很小或不具有负面影响。该组合物的实施方式可以在商业相关的时间范围内的提供测试中的合格结果，例如AOAC官方方法966.04(AOACOfficialMethod966.04)。例如，医疗器械的灭菌处理可以进行小于4小时，有时不大于30分钟。本专利技术的其他方面从下面的具体说明中对于普通地技术人员将是显而易见的。为了帮助理解该描述，在下面立即提供了一些定义，并且除非上下文明确表明相反意图，否则它们旨本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种处理易存在一种或多种类型内生孢子的表面的方法，所述方法包括使所述表面与pH值不小于4.5的酸性杀孢子组合物接触，所述组合物包括(1)包括水的溶剂组分和(2)溶质组分，所述溶质组分包括酸的离解产物、缓冲剂前体、一种或多种电解质氧化剂和至少一种糖苷酶，所述组合物可选地不含氧化酸。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.08.07 US 62/202,644;2015.08.31 US 62/212,5521.一种处理易存在一种或多种类型内生孢子的表面的方法，所述方法包括使所述表面与pH值不小于4.5的酸性杀孢子组合物接触，所述组合物包括(1)包括水的溶剂组分和(2)溶质组分，所述溶质组分包括酸的离解产物、缓冲剂前体、一种或多种电解质氧化剂和至少一种糖苷酶，所述组合物可选地不含氧化酸。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物的所述溶剂组分进一步包括δp值小于16.0MPa1/2的有机液体。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述有机液体是二醇醚。4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述组合物的所述溶质组分进一步包括阴离子表面活性剂。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述组合物的所述溶质组分进一步包括非离子表面活性剂。6.根据权利要求4所述的方法，其中所述组合物的所述溶质组分进一步包括一种或多种非氧化电解质的离解产物。7.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述组合物的所述溶质组分进一步包括一种或多种非氧化电解质的离解产物。8.根据权利要求7所述的方法，其中所述组合物的所述缓冲剂前体包括所述酸的共轭碱。9.根据权利要求8所述的方法，其中所述组合物的所述溶质组分进一步包...

【专利技术属性】
技术研发人员：马修·F·米恩笛，
申请(专利权)人：贴近科学IP控股私人有限公司，
类型：发明
国别省市：澳大利亚,AU