通过本体聚加成形成的抗微生物聚合物制造技术

本发明专利技术提供一种具有式(C‑1)或(C‑5)的阳离子季铵重复单元的阳离子聚合物，所述阳离子聚合物通过以下物质之间的一步季铵化和聚合而合成：1)包含两个叔胺的亲核试剂，和2)包含两个离去基团和在所述离去基团之间的芳环的亲电子试剂。所述聚合物可对革兰氏阴性和革兰氏阳性微生物和/或真菌具有高度活性，并且在有效浓度下是非溶血性和非细胞毒性的。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】通过本体聚加成形成的抗微生物聚合物联合研究协议的缔约方本专利技术是在国际商业机器公司(InternationalBusinessMachinesCorporation)和新加坡科技研究局(AgencyForScience,TechnologyandResearch)之间的一项联合研究协议下提出的。
技术介绍
本专利技术涉及通过本体聚加成形成的抗微生物聚合物，更具体地，涉及具有通过本体聚加成形成的主链季氮的阳离子聚合物。抗微生物剂通常用于个人护理产品中以抑制微生物生长，从而防止感染和产物分解。在这些产品中使用的大多数抗微生物剂是小分子，包括酰基苯胺(例如三氯卡班(triclocarban))、双酚(例如三氯生(triclosan))、双胍(例如氯己定(chlorhexidine))和季铵化合物(例如西吡氯铵(cetylpyridiumchloride)和溴棕三甲铵(cetrimide))。其中，三氯生是最广泛使用的化合物之一。三氯生存在于超过50％的消费品中，包括肥皂、除臭剂、牙膏、漱口剂、化妆品(例如，GARDEN粉底、Mavala唇底、JasonNaturalCosmetics和润肤霜HQ)、清洁用品、厨房用具、儿童玩具、床上用品、袜子、鞋和垃圾袋。它对革兰氏阳性菌有效，而对铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)(P.aeruginosa，革兰氏阴性菌)和霉菌有较低的活性。在高浓度下，三氯生以多种细胞质和膜靶具有杀生物性。然而，在低浓度下，其通过抑制脂肪酸合成而具有抑菌性。另一方面，三氯生对皮肤具有累积性持久影响。它被发现在人乳和尿液样品中。在三氯生(<1μg/L)和氯(<1mg/L)的最小浓度下，即常见的家庭自来水水平，三氯生可降解形成毒性衍生物，即2,4-二氯苯酚和2,4,6-三氯苯酚。此外，在阳光和废水氯处理中，三氯生也形成高度毒性的致癌二英类化合物。使用后，三氯生被排入水中。在美国，在30个州的139条溪流和河流中的85条中发现了三氯生，并且对水生生物有毒性(Kolpin，D.W.等人，“Pharmaceuticals,Hormones,andOtherOrganicWastewaterContaminantsinU.S.Streams,1999-2000:ANationalReconnaissance”，Environ.Sci.Technol.2002,36,1202-1211)。早在1960年代，在瑞士的湖泊沉积物中检测到了三氯生(Singer,H.等人，“Triclosan:OccurrenceandFateofaWidelyUsedBiocideintheAquaticEnvironment:FieldMeasurementsinWastewaterTreatmentPlants,SurfaceWaters,andLakeSediments”，Environ.Sci.Technol.,2002,36(23)，第4998-5004页)。已经在各种微生物菌株中发现三氯生抗性。因此，在欧洲和美国可能禁止在消费品中使用三氯生。许多品系的细菌孢子(例如梭菌(Clostridium)属)、革兰氏阳性菌(例如分枝杆菌(mycobacteria))和革兰氏阴性菌(铜绿假单胞菌)对以上列出的抗微生物剂具有固有的抗性。此外，这些抗微生物剂对生物膜无效。例如，在消毒剂氯己定溶液中发现了粘质沙雷菌(Serratiamarcescens)和洋葱伯克霍尔德杆菌(Burkholderiacepacia)生物膜，在碘伏防腐剂中以及在用于生产聚维酮碘防腐剂的聚氯乙烯管的内表面上发现了假单孢菌生物膜。主要问题之一是抗性生物膜可能导致临床上使用的抗微生物剂的交叉抗性和共抗性，这是潜在的公共卫生风险。大多数小分子抗微生物剂不会物理地破坏细胞壁，而是渗透至目标微生物中并作用于特定的靶标。因此，细菌形态得以保留，并且细菌可容易地产生抗性。已经开发了抗微生物肽(AMP)作为替代。AMP(例如蛙皮素(magainins)、阿拉霉素(alamethicin)、蜂毒素(protegrins)和防御素(defensins))在微生物中没有特定的靶标。它们基于静电相互作用与微生物膜相互作用，从而通过在膜中形成孔来诱导对微生物膜的破坏。这种作用的物理性质防止微生物对AMP产生抗性。尽管在过去二十年中已经努力设计具有各种结构的合成肽，但高制造成本限制了它们在个人护理产品中的应用。已经提出了许多模拟肽的表面两亲结构和抗微生物功能的阳离子聚合物作为更好的方法，因为与肽相比，它们可以更容易地以低成本大规模制备。例如，由两亲单体(均聚物)或由阳离子(亲水性)单体和疏水性共聚单体的混合物(无规共聚物)合成抗微生物聚降冰片烯和聚丙烯酸酯衍生物以及吡啶鎓共聚物。然而，文献中报道的大多数抗微生物聚合物需要几个合成步骤，这会导致高生产成本。仍然需要用于个人护理产品中的更环境相容的抗微生物剂，所述抗微生物剂可快速杀灭多药抗性细菌和真菌，除去生物膜，并防止药物抗性。
技术实现思路
因此，本专利技术公开了一种阳离子聚合物，其包含式(C-1)的阳离子重复单元：其中每个X’是独立的带负电荷的抗衡离子，并且每个R’是选自由甲基、乙基和丙基组成的组的独立的一价基团。本专利技术还公开了一种阳离子聚合物，其包含式(C-5)的阳离子重复单元：其中每个R’是选自由甲基、乙基和丙基组成的组的独立的一价基团，并且每个X’是独立的带负电荷的抗衡离子。本专利技术还公开了包含上述阳离子聚合物和第二组分的抗微生物组合物。本专利技术还公开了杀灭微生物的方法，其包括使所述微生物与上述阳离子聚合物接触。本专利技术还公开了形成根据权利要求1所述的阳离子聚合物的方法，其包括：形成包含以下的反应混合物：i)溶剂，ii)亲电子试剂，所述亲电子试剂包含两个离去基团Y’和在所述两个离去基团之间的芳环，其中Y’是能够与叔胺进行亲核取代反应以形成带正电荷的季胺的离去基团，以及iii)包含两个叔胺基团的亲核试剂；以及在升高的温度和搅拌下加热所述反应混合物，由此通过所述亲电子试剂和所述亲核试剂的加成聚合形成所述阳离子聚合物，其中所述阳离子聚合物在所述升高的温度下不溶于所述溶剂。本领域技术人员将从下面的详细描述、附图和所附权利要求理解和了解本专利技术的上述和其它特征和优点。附图数个视图的简单说明图1是阳离子聚合物PIE(实施例1)的1HNMR谱。图2是阳离子聚合物PIB(实施例2)的1HNMR谱。图3是阳离子聚合物PIEE(实施例3)的1HNMR谱。图4是阳离子聚合物PIBP(实施例4)的1HNMR谱。图5是阳离子聚合物P2E8B(实施例5)的1HNMR谱。图6是阳离子聚合物P2E6B(实施例6)的1HNMR谱。图7是阳离子聚合物P2E4B(实施例7)的1HNMR谱。图8是阳离子聚合物P2E8BP(实施例8)的1HNMR谱。图9是阳离子聚合物P2E6BP(实施例9)的1HNMR谱。图10是阳离子聚合物P2E4BP(实施例10)的1HNMR谱。图11是阳离子聚合物P2EE8BP(实施例11)的1HNMR谱。图12是阳离子聚合物P2EE6BP(实施例12)的1HNMR谱。图13是阳离子聚合物P2EE4BP本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种阳离子聚合物，其包含式(C‑1)的阳离子重复单元：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.06.25 US 14/749,7641.一种阳离子聚合物，其包含式(C-1)的阳离子重复单元：其中每个X’是独立的带负电荷的抗衡离子，并且每个R’是选自由甲基、乙基和丙基组成的组的独立的一价基团。2.根据权利要求1所述的阳离子聚合物，其中每个X’是选自由氯化物、溴化物和碘化物组成的组的独立的阴离子。3.根据权利要求1所述的阳离子聚合物，其中所述阳离子聚合物对选自由革兰氏阳性微生物、革兰氏阴性微生物、真菌及其组合组成的组的微生物有毒性。4.根据权利要求1所述的阳离子聚合物，其中所述阳离子聚合物是所述阳离子重复单元的均聚物。5.根据权利要求1所述的阳离子聚合物，其中所述阳离子聚合物的数均分子量为约1,000至约10,000。6.根据权利要求1所述的阳离子聚合物，其中每个R’是甲基。7.根据权利要求1所述的阳离子聚合物，其中每个X’是氯离子。8.根据权利要求1所述的阳离子聚合物，其中所述阳离子聚合物包含式(C-3)的第二阳离子重复单元：其中每个X’是独立的带负电荷的抗衡离子，每个R”是选自由甲基、乙基和丙基组成的组的独立的一价基团。9.根据权利要求8所述的阳离子聚合物，其中所述阳离子聚合物是无规共聚物。10.根据权利要求8所述的阳离子聚合物，其中所述阳离子聚合物包含所述式(C-1)和(C-3)的阳离子重复单元，(C-1)∶(C-3)摩尔比为90∶10至10∶90。11.根据权利要求8所述的阳离子聚合物，其中每个R”是甲基。12.一种抗微生物组合物，其包含根据权利要求1所述的阳离子聚合物和第二组分。13.根据权利要求12所述的抗微生物组合物，其中所述组合物是所述阳离子聚合物的水性混合物。14.根据权利要求12所述的抗微生物组合物，其中所述抗微生物组合物选自由以下组成的组：洗衣洗涤剂、化妆品、肥皂、洗手剂、洗液和接触镜消毒剂。15.根据权利要求12所述的抗微生物组合物，其中所述阳离子聚合物是包含式(C-3)的第二阳离子重复单元的无规共聚物：其中每个X’是独立的带负电荷的抗衡离子，每个R”是选自由...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·M·W·陈，R·J·小野，杨义燕，J·L·海德里克，J·Y·张，M·S·张，
申请(专利权)人：新加坡科技研究局，国际商业机器公司，
类型：发明
国别省市：新加坡,SG