1‑(杂)芳基磺酰基‑(吡咯烷或哌啶)‑2‑甲酰胺衍生物及其作为TRPA1拮抗剂的用途制造技术

本发明专利技术涉及如本文中所公开的式I的化合物及其盐以及式II‑IX的其他化合物。此外，本发明专利技术涉及式I‑IX的化合物的制备方法和使用方法以及含这些化合物的药物组合物。所述化合物可用于治疗通过TRPA1介导的疾病和病症，如疼痛或哮喘。

1 (hetero) aryl sulfonyl (pyrrolidine and piperidine) 2 carboxamide derivatives and their use as TRPA1 antagonists

The invention relates to the disclosed compounds of formula I and its salts and other compounds of the formula II IX. In addition, the preparation method and use method of the present invention relates to compounds of formula I IX and pharmaceutical compositions containing these compounds. The compounds can be used for the treatment of diseases and diseases mediated by TRPA1, such as pain or asthma.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】1-(杂)芳基磺酰基-(吡咯烷或哌啶)-2-甲酰胺衍生物及其作为TRPA1拮抗剂的用途对相关申请的交叉引用本申请要求2015年2月15日提交的国际申请号PCT/CN2015/073102，2015年4月10日提交的国际申请号PCT/CN2015/076318，和2016年1月15日提交的国际申请号PCT/CN2016/071061的利益，所述国际申请都通过引用完整地结合于此。专利
本专利技术涉及取代的磺酰胺化合物，其制备，含有它们的药物组合物和它们作为瞬时受体电位(TransientReceptorPotential，TRP)通道拮抗剂的用途。专利技术背景TRP通道是在多种人(或其它动物)细胞类型的质膜上发现的一类离子通道。存在至少28种已知的人TRP通道，基于序列同源性和功能，其分成很多家族或组。TRPA1是非选择性阳离子传导通道，其通过钠、钾和钙流调节膜电位。已经显示TRPA1在人背根神经节神经元和外周感觉神经中高度表达。在人中，TRPA1被很多反应性化合物比如丙烯醛，异硫氰酸烯丙酯，臭氧以及非反应性化合物比如烟碱和薄荷醇激活并且因此被认为充当‘化学传感器’。许多已知TRPA本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.02.15 CN PCT/CN2015/073102;2015.04.10 CN PCT/1.一种式I的化合物：其中：B是B1，B2，或B3；B1是在环中包含2个氮原子的5元杂芳基，其中每个5元杂芳基是未取代的或被一个或多个独立地选自以下各项的基团取代：卤素，CN，(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，O(C1-C6)烷基，和O(C1-C6)卤代烷基；B2是苯基，其中每个苯基是未取代的或被一个或多个独立地选自以下各项的基团取代：卤素，CN，(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，O(C1-C6)烷基，和O(C1-C6)卤代烷基；B3是6元杂芳基，其中每个6元杂芳基是未取代的或被一个或多个独立地选自以下各项的基团取代：卤素，CN，(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，O(C1-C6)烷基，O(C1-C6)卤代烷基，5或6元杂芳基，(C3-C7)环烷基，和4，5，6，或7元杂环基；并且其中所述5或6元杂芳基，(C3-C7)环烷基，或4，5，6，或7元杂环基基团中的任一个是未取代的或被一个或多个独立地选自以下各项的基团取代：卤素，CN，(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，O(C1-C6)烷基，和O(C1-C6)卤代烷基；R1是苯基或杂芳基，其中每个苯基或杂芳基是未取代的或被一个或多个独立地选自以下各项的基团取代：卤素，CN，(C1-C6)烷基，和(C1-C6)卤代烷基；R2是(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，或(C3-C7)环烷基；其中(C1-C6)烷基任选地被O(C1-C6)烷基取代；R3是H或(C1-C6)烷基；或R2和R3与它们所连接的原子一起形成(C3)环烷基；R4是H，F，或CN；R5是H或(C1-C6)烷基；或R2和R3中的一个和R4和R5中的一个与它们所连接的原子一起形成(C3)环烷基；R6是苯基，(C3-C7)环烷基，5或6元杂芳基，或4，5，6或7元杂环，其中R6的任意苯基，(C3-C7)环烷基，5或6元杂芳基，或4，5，6或7元杂环任选地被一个或多个独立地选自以下各项的基团取代：卤素，CN，SF5，(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，O(C1-C6)烷基，或O(C1-C6)卤代烷基；或R6是O-CH2-R7；R7是(C1-C6)烷基，4，5，6，或7元杂环，(C3-C7)环烷基，或6元杂芳基，其中任意(C1-C6)烷基，4，5，6，或7元杂环，(C3-C7)环烷基，或6元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下各项的基团取代：卤素，CN，(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，O(C1-C6)烷基，(C3-C7)环烷基，和O(C1-C6)卤代烷基；或其盐。2.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式II：其中：B1是在环中包含2个氮原子的5元杂芳基，其中每个5元杂芳基是未取代的或被一个或多个独立地选自以下各项的基团取代：卤素，CN，(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，O(C1-C6)烷基，和O(C1-C6)卤代烷基；R1是苯基或杂芳基，其中每个苯基或杂芳基是未取代的或被一个或多个独立地选自以下各项的基团取代：卤素，CN，(C1-C6)烷基，和(C1-C6)卤代烷基；R2是(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，或(C3-C7)环烷基；其中(C1-C6)烷基任选地被O(C1-C6)烷基取代；R3是H或(C1-C6)烷基；或R2和R3与它们所连接的原子一起形成(C3)环烷基；R4是H，F，或CN；R5是H或(C1-C6)烷基；或R2和R3中的一个和R4和R5中的一个与它们所连接的原子一起形成(C3)环烷基；R6是苯基，(C3-C7)环烷基，5或6元杂芳基，或4，5，6或7元杂环，其中R6的任意苯基，(C3-C7)环烷基，5或6元杂芳基，或4，5，6或7元杂环任选地被一个或多个独立地选自以下各项的基团取代：卤素，CN，SF5，(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，O(C1-C6)烷基，或O(C1-C6)卤代烷基；或R6是O-CH2-R7；R7是(C1-C6)烷基，4，5，6，或7元杂环，(C3-C7)环烷基，或6元杂芳基，其中任意(C1-C6)烷基，4，5，6，或7元杂环，(C3-C7)环烷基，或6元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下各项的基团取代：卤素，CN，(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，O(C1-C6)烷基，(C3-C7)环烷基，和O(C1-C6)卤代烷基；或其盐。3.权利要求1或2中任一项的化合物，其中B1是未取代的或取代的吡唑基。4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中B1是：5.权利要求1-3中任一项的化合物，其中B1是：6.权利要求1-3中任一项的化合物，其中B1是：7.权利要求1-3中任一项的化合物，其中B1是：8.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式III：其中：B是B2或B3；B2是苯基，其中每个苯基是未取代的或被一个或多个独立地选自以下各项的基团取代：卤素，CN，(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，O(C1-C6)烷基，和O(C1-C6)卤代烷基；B3是6元杂芳基，其中每个6元杂芳基是未取代的或被一个或多个独立地选自以下各项的基团取代：卤素，CN，(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，O(C1-C6)烷基，O(C1-C6)卤代烷基，5或6元杂芳基，(C3-C7)环烷基，和4，5，6，或7元杂环基；并且其中所述5或6元杂芳基，(C3-C7)环烷基，或4，5，6，或7元杂环基基团中的任一个是未取代的或被一个或多个独立地选自以下各项的基团取代：卤素，CN，(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，O(C1-C6)烷基，和O(C1-C6)卤代烷基；R1是苯基或杂芳基，其中每个苯基或杂芳基是未取代的或被一个或多个独立地选自以下各项的基团取代：卤素，CN，(C1-C6)烷基，和(C1-C6)卤代烷基；R2是(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，或(C3-C7)环烷基；其中(C1-C6)烷基任选地被O(C1-C6)烷基取代；R3是H或(C1-C6)烷基；或R2和R3与它们所连接的原子一起形成(C3)环烷基；R4是H，F，或CN；R5是H或(C1-C6)烷基；或R2和R3中的一个和R4和R5中的一个与它们所连接的原子一起形成(C3)环烷基；R6是苯基，(C3-C7)环烷基，5或6元杂芳基，或4，5，6或7元杂环，其中R6的任意苯基，(C3-C7)环烷基，5或6元杂芳基，或4，5，6或7元杂环任选地被一个或多个独立地选自以下各项的基团取代：卤素，CN，SF5，(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，O(C1-C6)烷基，或O(C1-C6)卤代烷基；或R6是O-CH2-R7；R7是(C1-C6)烷基，4，5，6，或7元杂环，(C3-C7)环烷基，或6元杂芳基，其中任意(C1-C6)烷基，4，5，6，或7元杂环，(C3-C7)环烷基，或6元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下各项的基团取代：卤素，CN，(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，O(C1-C6)烷基，(C3-C7)环烷基，和O(C1-C6)卤代烷基；或其盐。9.权利要求8的化合物，其中B2是未取代的或取代的苯基。10.权利要求9的化合物，其中B2是：11.权利要求9的化合物，其中B2是：12.权利要求9的化合物，其中B2是：13.权利要求9的化合物，其中B2是：14.权利要求9的化合物，其中B2是：15.权利要求9的化合物，其中B2是：16.权利要求9的化合物，其中B2是：17.权利要求9的化合物，其中B2是：18.权利要求9的化合物，其中B2是：19.权利要求8的化合物，其中B3是未取代的或取代的6元杂芳基。20.权利要求19的化合物，其中B3是：21.权利要求19的化合物，其中B3是：22.权利要求19的化合物，其中B3是：23.权利要求19的化合物，其中B3是：24.权利要求19的化合物，其中B3是：25.权利要求19的化合物，其中B3是：26.权利要求19的化合物，其中B3是：27.权利要求19的化合物，其中B3是：28.权利要求19的化合物，其中B3是：29.权利要求19的化合物，其中B3是：30.权利要求19的化合物，其中B3是：31.权利要求19的化合物，其中B3是：32.权利要求19的化合物，其中B3是：33.权利要求19的化合物，其中B3是：34.权利要求19的化合物，其中B3是：35.权利要求19的化合物，其中B3是：36.权利要求19的化合物，其中B3是：37.权利要求19的化合物，其中B3是：38.权利要求19的化合物，其中B3是：39.权利要求19的化合物，其中B3是：40.权利要求19的化合物，其中B3是：41.权利要求19的化合物，其中B3是：42.权利要求19的化合物，其中B3是：43.权利要求19的化合物，其中B3是：44.权利要求19的化合物，其中B3是：45.权利要求19的化合物，其中B3是：46.权利要求19的化合物，其中B3是：47.权利要求19的化合物，其中B3是：48.权利要求19的化合物，其中B3是：49.权利要求19的化合物，其中B3是：50.权利要求19的化合物，其中B3是：51.权利要求19的化合物，其中B3是：52.权利要求19的化合物，其中B3是：53.权利要求19的化合物，其中B3是：54.权利要求19的化合物，其中B3是：55.权利要求19的化合物，其中B3是：56.权利要求19的化合物，其中B3是：57.权利要求19的化合物，其中B3是：58.权利要求19的化合物，其中B3是：59.权利要求19的化合物，其中B3是：60.权利要求19的化合物，其中B3是：61.权利要求19的化合物，其中B3是：62.权利要求19的化合物，其中B3是：63.权利要求19的化合物，其中B3是：64.权利要求19的化合物，其中B3是：65.权利要求19的化合物，其中B3是：66.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式IV：其中：B2是苯基，其中每个苯基是未取代的或被一个或多个独立地选自以下各项的基团取代：卤素，CN，(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，O(C1-C6)烷基，和O(C1-C6)卤代烷基；R1是苯基或杂芳基，其中每个苯基或杂芳基是未取代的或被一个或多个独立地选自以下各项的基团取代：卤素，CN，(C1-C6)烷基，和(C1-C6)卤代烷基；R2是(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，或(C3-C7)环烷基；其中(C1-C6)烷基任选地被O(C1-C6)烷基取代；R3是H或(C1-C6)烷基；或R2和R3与它们所连接的原子一起形成(C3)环烷基；R4是H，F，或CN；R5是H或(C1-C6)烷基；或R2和R3中的一个和R4和R5中的一个与它们所连接的原子一起形成(C3)环烷基；R6是苯基，(C3-C7)环烷基，5或6元杂芳基，或4，5，6或7元杂环，其中R6的任意苯基，(C3-C7)环烷基，5或6元杂芳基，或4，5，6或7元杂环任选地被一个或多个独立地选自以下各项的基团取代：卤素，CN，SF5，(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，O(C1-C6)烷基，或O(C1-C6)卤代烷基；或R6是O-CH2-R7；R7是(C1-C6)烷基，4，5，6，或7元杂环，(C3-C7)环烷基，或6元杂芳基，其中任意(C1-C6)烷基，4，5，6，或7元杂环，(C3-C7)环烷基，或6元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下各项的基团取代：卤素，CN，(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，O(C1-C6)烷基，(C3-C7)环烷基，和O(C1-C6)卤代烷基；或其盐。67.权利要求66的化合物，其中B2是：68.权利要求66的化合物，其中B2是：69.权利要求66的化合物，其中B2是：70.权利要求66的化合物，其中B2是：71.权利要求66的化合物，其中B2是：72.权利要求66的化合物，其中B2是：73.权利要求66的化合物，其中B2是：74.权利要求66的化合物，其中B2是：75.权利要求66的化合物，其中B2是：76.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式V：其中：B3是6元杂芳基，其中每个6元杂芳基是未取代的或被一个或多个独立地选自以下各项的基团取代：卤素，CN，(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，O(C1-C6)烷基，O(C1-C6)卤代烷基，5或6元杂芳基，(C3-C7)环烷基，和4，5，6，或7元杂环基；并且其中所述5或6元杂芳基，(C3-C7)环烷基，或4，5，6，或7元杂环基基团中的任一个是未取代的或被一个或多个独立地选自以下各项的基团取代：卤素，CN，(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，O(C1-C6)烷基，和O(C1-C6)卤代烷基；R1是苯基或杂芳基，其中每个苯基或杂芳基是未取代的或被一个或多个独立地选自以下各项的基团取代：卤素，CN，(C1-C6)烷基，和(C1-C6)卤代烷基；R2是(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，或(C3-C7)环烷基；其中(C1-C6)烷基任选地被O(C1-C6)烷基取代；R3是H或(C1-C6)烷基；或R2和R3与它们所连接的原子一起形成(C3)环烷基；R4是H，F，或CN；R5是H或(C1-C6)烷基；或R2和R3中的一个和R4和R5中的一个与它们所连接的原子一起形成(C3)环烷基；R6是苯基，(C3-C7)环烷基，5或6元杂芳基，或4，5，6或7元杂环，其中R6的任意苯基，(C3-C7)环烷基，5或6元杂芳基，或4，5，6或7元杂环任选地被一个或多个独立地选自以下各项的基团取代：卤素，CN，SF5，(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，O(C1-C6)烷基，或O(C1-C6)卤代烷基；或R6是O-CH2-R7；R7是(C1-C6)烷基，4，5，6，或7元杂环，(C3-C7)环烷基，或6元杂芳基，其中任意(C1-C6)烷基，4，5，6，或7元杂环，(C3-C7)环烷基，或6元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下各项的基团取代：卤素，CN，(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，O(C1-C6)烷基，(C3-C7)环烷基，和O(C1-C6)卤代烷基；或其盐。77.权利要求76的化合物，其中B3是：78.权利要求76的化合物，其中B3是：79.权利要求76的化合物，其中B3是：80.权利要求76的化合物，其中B3是：81.权利要求76的化合物，其中B3是：82.权利要求76的化合物，其中B3是：83.权利要求76的化合物，其中B3是：84.权利要求76的化合物，其中B3是：85.权利要求76的化合物，其中B3是：86.权利要求76的化合物，其中B3是：87.权利要求76的化合物，其中B3是：88.权利要求76的化合物，其中B3是：89.权利要求76的化合物，其中B3是：90.权利要求76的化合物，其中B3是：91.权利要求76的化合物，其中B3是：92.权利要求76的化合物，其中B3是：93.权利要求76的化合物，其中B3是：94.权利要求76的化合物，其中B3是：95.权利要求76的化合物，其中B3是：96.权利要求76的化合物，其中B3是：97.权利要求76的化合物，其中B3是：98.权利要求76的化合物，其中B3是：99.权利要求76的化合物，其中B3是：100.权利要求76的化合物，其中B3是：101.权利要求76的化合物，其中B3是：102.权利要求76的化合物，其中B3是：103.权利要求76的化合物，其中B3是：104.权利要求76的化合物，其中B3是：105.权利要求76的化合物，其中B3是：106.权利要求76的化合物，其中B3是：107.权利要求76的化合物，其中B3是：108.权利要求76的化合物，其中B3是：109.权利要求76的化合物，其中B3是：110.权利要求76的化合物，其中B3是：111.权利要求76的化合物，其中B3是：112.权利要求76的化合物，其中B3是：113.权利要求76的化合物，其中B3是：114.权利要求76的化合物，其中B3是：115.权利要求76的化合物，其中B3是：116.权利要求76的化合物，其中B3是：117.权利要求76的化合物，其中B3是：118.权利要求76的化合物，其中B3是：119.权利要求76的化合物，其中B3是：120.权利要求76的化合物，其中B3是：121.权利要求76的化合物，其中B3是：122.权利要求76的化合物，其中B3是：123.权利要求1-122中任一项的化合物，其中R2是(C1-C6)烷基。124.权利要求123的化合物，其中R2是CH3。125.权利要求123的化合物，其中R2是CH2CH3。126.权利要求123的化合物，其中R2是C(CH3)3。127.权利要求1-122中任一项的化合物，其中R2是(C1-C6)卤代烷基。128.权利要求127的化合物，其中R2是C(CF3)3。129.权利要求1-122中任一项的化合物，其中R2是-CH2OCH3。130.权利要求1-122中任一项的化合物，其中R2和R3与它们所连接的原子一起形成(C3)环烷基。131.权利要求130的化合物，其中R2和R3与它们所连接的原子一起形成螺环丙基。132.权利要求1-129中任一项的化合物，其中R3是H。133.权利要求1-129中任一项的化合物，其中R2和R3中的一个和R4和R5中的一个与它们所连接的原子一起形成(C3)环烷基。134.权利要求1-133中任一项的化合物，其中R4是H。135.权利要求1-133中任一项的化合物，其中R4是F。136.权利要求1-133中任一项的化合物，其中R4是CN。137.权利要求1-132中任一项的化合物，其中R5是H。138.权利要求1-122中任一项的化合物，其中基团是：139.权利要求1-122中任一项的化合物，其中基团是：140.权利要求1-122中任一项的化合物，其中基团是：141.权利要求1-122中任一项的化合物，其中基团是：142.权利要求1-122中任一项的化合物，其中基团是：143.权利要求1-122中任一项的化合物，其中基团是：144.权利要求1-122中任一项的化合物，其中基团是：145.权利要求1-122中任一项的化合物，其中基团是：146.权利要求1-122中任一项的化合物，其中基团是：147.权利要求1-146中...

【专利技术属性】
技术研发人员：安东尼·埃斯特拉德，马修·沃尔格拉夫，陈慧芬，亚历山大·科列斯尼科夫，伊莱沙·维尔缪，维沙尔·维尔马，王兰，丹尼尔·肖尔，史蒂芬·多，袁步伟，胡百华，吴国胜，林星雨，陆爱军，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH