包含3‑(5‑氨基‑2‑甲基‑4‑氧代基‑4H‑喹唑啉‑3‑基)‑哌啶‑2,6‑二酮的药物组合物制造技术

本文提供化合物A(3‑(5‑氨基‑2‑甲基‑4‑氧代基‑4H‑喹唑啉‑3‑基)‑哌啶‑2,6‑二酮)或其对映体或对映体混合物、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物的药物组合物和单一单位剂型。还提供使用本文所描述剂型来治疗、控制或预防癌症的方法。

Contains 3 (5 amino 2 methyl 4 oxo 4H quinazoline 3 base) piperidine 2,6 pharmaceutical composition two ketone

The compound A (3 (5 amino 2 methyl 4 oxo 4H quinazoline 3 base) 2,6 two piperidine ketone) or its enantiomers or pharmaceutical compositions of enantiomeric mixtures, pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate and, the inclusion or crystal polymorphs and single unit dosage forms. It also provides a way to treat, control or prevent cancer using the form described in this article.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮的药物组合物本申请要求2015年8月27日提交的美国临时申请号62/210,923的优先权，所述临时申请以引用的方式整体并入本文。1.领域本文提供3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮的制剂和剂型。本文还提供使用所述制剂和剂型用于治疗、控制或预防癌症的方法。2.背景药物物质通常作为制剂的一部分与担任不同和专门药物功能的一种或多种其他药剂组合施用。各种类型的剂型可以通过选择性使用药物赋形剂来制备。药物赋形剂具有各种功能，并且以许多不同的方式有助于药物制剂，所述方式例如增溶、稀释、增稠、稳定、保存、着色、调味等。当配制活性药物物质时考虑的药物赋形剂的特性包括生物利用度、制造容易度、施用容易度和剂型的稳定性。由于待配制的活性药物物质的不同特性以及赋形剂之间的交叉反应性，剂型通常需要药物赋形剂，所述药物赋形剂独特地针对活性药物物质进行调制以实现有利的物理和药学特性。然而，在配制剂型中使用药物赋形剂可以在一些情况下引起不希望的与活性成分的不良反应，其例如在延长储存或与水接触时出现。实际上，众所周知，最终剂型的特性(例如其生物利用度和稳定性)大部分高度依赖于所选择的赋形剂、其浓度以及与活性化合物和彼此的相互作用。赋形剂不仅仅是惰性或非活性成分，并且必须进行选择，以避免与制剂中的活性成分和其他赋形剂发生不希望的交叉反应。选择相容的赋形剂对于配制剂型是至关重要的，以确保活性成分被适当地递送并且剂型是稳定制剂。因此，本领域中存在对化合物A与药物赋形剂组合的制剂的需要，所述制剂降低或消除在制剂中药物赋形剂与化合物A的不希望反应性。本文通过提供下述剂型来提供对本领域中的这些和其他问题的解决方案，所述剂型提供化合物A的稳定制剂，其没有化合物A与配制剂型的赋形剂之间的不希望的相互作用(例如，不相容性)以及赋形剂之间的不希望的相互作用。3.简述本文提供含有化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物的剂型，所述剂型降低或消除了药物赋形剂(包括润滑剂、崩解剂和填充剂或粘合剂)与活性成分(例如化合物A)的反应性。化合物A与润滑剂、崩解剂或填充剂或粘合剂的反应性可降低制剂稳定性，从而降低或消除化合物A在制剂中的治疗价值。本文提供的制剂提供化合物A的稳定制剂，制剂中的药剂之间不存在不相容性问题。在一个实施方案中，剂型呈口服剂型形式。在一个实施方案中，口服剂型呈胶囊剂形式。在一方面是呈胶囊剂形式的口服剂型，其包含量为组合物的总重量的约0.5重量％至约5重量％的化合物A(3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮)或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物；量为组合物的总重量的约90重量％至98重量％的粘合剂或填充剂；和润滑剂，其中粘合剂或填充剂不是乳糖。在另一方面是口服剂型，其重量为约100mg并且包含：量为提供0.5mg化合物A的化合物A(3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮)或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物；和包括润滑剂的药学上可接受的载体或赋形剂。在另一方面是口服剂型，其重量为约100mg并且包含：量为提供1mg化合物A的化合物A(3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮)或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物；和包括润滑剂的药学上可接受的载体或赋形剂。在又另一方面是口服剂型，其重量为约120mg并且包含：量为提供3mg化合物A的化合物A(3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮)或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物；和包括润滑剂的药学上可接受的载体或赋形剂。在还另一方面是口服剂型，其重量为约200mg并且包含：量为提供2mg化合物A的化合物A(3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮)或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物；和包括润滑剂的药学上可接受的载体或赋形剂。在另一方面是口服剂型，其重量为约140mg并且包含：量为提供3.5mg化合物A的化合物A(3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮)或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物；和包括润滑剂的药学上可接受的载体或赋形剂。在另一方面是口服剂型，其重量为约160mg并且包含：量为提供4mg化合物A的化合物A(3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮)或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物；和包括润滑剂的药学上可接受的载体或赋形剂。在又另一方面是口服剂型，其重量为约200mg并且包含：量为提供5mg化合物A的化合物A(3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮)或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物；和包括润滑剂的药学上可接受的载体或赋形剂。在还另一方面是口服剂型，其包含：量为提供0.5、1、2、3、3.5、4或5mg化合物A的化合物A(3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮)或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物；和包括润滑剂的药学上可接受的载体或赋形剂。在一个实施方案中，本文提供的剂型包含化合物A的HCl盐。在另一方面是通过以下方式治疗、控制、改善或预防癌症(包括原发性和转移性癌症，以及对常规化学疗法具有难治性或抗性的癌症(例如，淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病和实体瘤))的方法：以如本文所述的剂型向需要这种治疗或预防的患者施用治疗或预防有效量的化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或其多晶型物。在另一方面是口服剂型，其在通过以下方式治疗、控制、改善或预防癌症(包括原发性和转移性癌症，以及对常规化学疗法具有难治性或抗性的癌症(例如，淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病和实体瘤))的方法中使用：以如本文所述的剂型向需要这种治疗或预防的患者施用治疗或预防有效量的化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种呈胶囊剂形式的口服剂型，所述剂型包含：量为所述组合物的总重量的约0.5重量％至约5重量％的化合物A(3‑(5‑氨基‑2‑甲基‑4‑氧代基‑4H‑喹唑啉‑3‑基)‑哌啶‑2,6‑二酮)或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物；量为所述组合物的总重量的约90重量％至98重量％的粘合剂或填充剂；其中所述粘合剂或填充剂不是乳糖；以及润滑剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.08.27 US 62/210,9231.一种呈胶囊剂形式的口服剂型，所述剂型包含：量为所述组合物的总重量的约0.5重量％至约5重量％的化合物A(3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮)或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物；量为所述组合物的总重量的约90重量％至98重量％的粘合剂或填充剂；其中所述粘合剂或填充剂不是乳糖；以及润滑剂。2.如权利要求1所述的口服剂型，其中所述润滑剂以所述组合物的总重量的约0重量％至2重量％的量存在。3.如权利要求1或2所述的口服剂型，其中所述润滑剂是硬脂酸。4.如权利要求1或2所述的口服剂型，其中所述润滑剂不是硬脂酸镁。5.如权利要求1至3中任一项所述的口服剂型，其中所述润滑剂以所述组合物的总重量的约0.75重量％的量存在。6.如权利要求1至5中任一项所述的口服剂型，其中所述粘合剂或填充剂为微晶纤维素、淀粉或甘露糖醇。7.如权利要求6所述的口服剂型，其中所述微晶纤维素为低水分级微晶纤维素。8.如权利要求6或7所述的口服剂型，其中所述甘露糖醇是喷雾干燥的甘露糖醇。9.如权利要求1至8中任一项所述的口服剂型，其还包含崩解剂，所述崩解剂的量为所述组合物的总重量的约1重量％至5重量％。10.如权利要求9所述的口服剂型，其中所述崩解剂是交聚维酮A型或胶体二氧化硅。11.如权利要求1至10中任一项所述的口服剂型，其中化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物以提供约1mg化合物A的量存在。12.如权利要求1至10中任一项所述的口服剂型，其中化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物以提供约0.5mg化合物A的量存在。13.如权利要求1至10中任一项所述的口服剂型，其中化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物以提供约3mg化合物A的量存在。14.如权利要求1至10中任一项所述的口服剂型，其中化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物以提供约3.5mg化合物A的量存在。15.如权利要求1至10中任一项所述的口服剂型，其中化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物以提供约4mg化合物A的量存在。16.如权利要求1至10中任一项所述的口服剂型，其中化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物以提供约2mg化合物A的量存在。17.如权利要求1至10中任一项所述的口服剂型，其中化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物以提供约5mg化合物A的量存在。18.如权利要求1至17中任一项所述的口服剂型，其包含化合物A的HCl盐。19.一种口服剂型，其重量为约100mg，所述口服剂型包含：量为提供1mg化合物A(3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮)的化合物A或其对映体或对映体混合物、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物；和药学上可接受的载体或赋形剂，其中所述药学上可接受的载体或赋形剂包括润滑剂。20.如权利要求19所述的剂型，其中所述载体或赋形剂还包括淀粉、纤维素、甘露糖醇或其混合物。21.如权利要求20所述的剂型，其中所述纤维素是微晶纤维素。22.如权利要求21所述的剂型，其中所述微晶纤维素是低水分级微晶纤维素。23.如权利要求20所述的剂型，其中所述甘露糖醇是喷雾干燥的甘露糖醇。24.如权利要求19至23中任一项所述的剂型，其中所述药学上可接受的载体或赋形剂包括纤维素和甘露糖醇，所述纤维素和甘露糖醇的量为所述组合物的总重量的约93重量％至98重量％。25.如权利要求20至24中任一项所述的剂型，其中所述纤维素以约55.7mg或51.7mg的量存在，并且所述甘露糖醇以约41.42mg的量存在。26.如权利要求19至25中任一项所述的剂型，其中所述药学上可接受的载体或赋形剂还包括崩解剂。27.如权利要求26所述的剂型，其中所述崩解剂是交聚维酮A型或胶体二氧化硅。28.如权利要求26至27中任一项所述的剂型，其中所述崩解剂以约1至4mg的量存在。29.如权利要求19至28中任一项所述的剂型，其中所述润滑剂以约0.75mg的量存在。30.如权利要求19至29中任一项所述的剂型，其中所述润滑剂是硬脂酸。31.如权利要求19至29中任一项所述的剂型，其中所述润滑剂不是硬脂酸镁。32.如权利要求19至31中任一项所述的剂型，其包含化合物A的HCl盐。33.如权利要求19至32中任一项所述的剂型，其中所述剂型对应于表2的F4、F5、F6或F7或表8的第2列。34.一种口服剂型，其重量为约120mg，所述口服剂型包含：量为提供3mg化合物A(3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮)的化合物A或其对映体或对映体混合物、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物；和药学上可接受的载体或赋形剂，其中所述药学上可接受的载体或赋形剂包括润滑剂。35.如权利要求34所述的剂型，其中所述药学上可接受的载体或赋形剂还包括淀粉、纤维素、甘露糖醇或其混合物。36.如权利要求35所述的剂型，其中所述纤维素是微晶纤维素。37.如权利要求36所述的剂型，其中所述微晶纤维素是低水分级微晶纤维素。38.如权利要求35所述的剂型，其中所述甘露糖醇是喷雾干燥的甘露糖醇。39.如权利要求34至38中任一项所述的剂型，其中所述药学上可接受的载体或赋形剂包括纤维素和甘露糖醇，所述纤维素和甘露糖醇的量为所述组合物的总重量的约90重量％至95重量％。40.如权利要求35至39中任一项所述的剂型，其中所述纤维素以约64.82mg或60.019mg的量存在，并且所述甘露糖醇以约49.7mg的量存在。41.如权利要求34至40中任一项所述的剂型，其中所述药学上可接受的载体或赋形剂还包括崩解剂。42.如权利要求41所述的剂型，其中所述崩解剂是交聚维酮A型或胶体二氧化硅。43.如权利要求41至42中任一项所述的剂型，其中所述崩解剂以约1.2至4.8mg的量存在。44.如权利要求34至43中任一项所述的剂型，其中所述润滑剂以约0.9mg的量存在。45.如权利要求34至44中任一项所述的剂型，其中所述润滑剂是硬脂酸。46.如权利要求34至44中任一项所述的剂型，其中所述润滑剂不是硬脂酸镁。47.如权利要求34至46中任一项所述的剂型，其包含化合物A的HCl盐。48.如权利要求34至47中任一项所述的剂型，其中所述剂型对应于表2的F4、F5、F6或F7或表8的第4列。49.一种口服剂型，其重量为约200mg，所述口服剂型包含量为提供2mg化合物A(3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮)的化合物A或其对映体或对映体混合物、其药学上可接受的立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物；和包括润滑剂的药学上可接受的载体或赋形剂。50.如权利要求49所述的剂型，其中所述药学上可接受的载体或赋形剂还包括淀粉、纤维素、甘露糖醇或其混合物。51.如权利要求50所述的剂型，其中所述纤维素是微晶纤维素。52.如权利要求51所述的剂型，其中所述微晶纤维素是低水分级微晶纤维素。53.如权利要求50所述的剂型，其中所述甘露糖醇是喷雾干燥的甘露糖醇。54.如权利要求49至53中任一项所述的剂型，其中所述药学上可接受的载体或赋形剂包括纤维素和甘露糖醇，所述纤维素和甘露糖醇的量为所述组合物的总重量的约91重量％至97重量％。55.如权利要求50至54中任一项所述的剂型，其中所述纤维素以约103.4mg的量存在，并且所述甘露糖醇以约82.8mg的量存在。56.如权利要求49至55中任一项所述的剂型，其中所述药学上可接受的载体或赋形剂还包括崩解剂。57.如权利要求56所述的剂型，其中所述崩解剂是交聚维酮A型或胶体二氧化硅。58.如权利要求56至57中任一项所述的剂型，其中所述崩解剂以约2至8mg的量存在。59.如权利要求49至58中任一项所述的剂型，其中所述润滑剂以约1.5mg的量存在。60.如权利要求49至59中任一项所述的剂型，其中所述润滑剂是硬脂酸。61.如权利要求49至59中任一项所述的剂型，其中所述润滑剂不是硬脂酸镁。62.如权利要求49至61中任一项所述的剂型，其包含化合物A的HCl盐。63.如权利要求49至62中任一项所述的剂型，其中所述剂型对应于表8的第3列。64.一种口服剂型，其重量为约100mg，所述口服剂型包含量为提供0.5mg化合物A(3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代基-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮)的化合物A或其对映体或对映体混合物、...

【专利技术属性】
技术研发人员：科林·沃尔特斯，威廉·鲍恩，孙亚丽，杰伊·布鲁姆菲尔德，沈晓轩，邹道忠，英德拉吉特·高希，
申请(专利权)人：细胞基因公司，
类型：发明
国别省市：美国,US