眼内装置及其制备方法制造方法及图纸

本发明专利技术涉及用于调节眼内流体压力的眼部装置，其包括管状本体或由管状本体组成，其中所述管状本体的内表面或内表面和外表面涂布有共价固定的透明质酸(HA)。在更具体的实施方案中，管状本体包含生物相容性材料或由生物相容性材料组成，所述生物相容性材料选自生物相容性金属例如钛、陶瓷、玻璃、聚合物及其复合物，并且固定的透明质酸分子与进一步的HA分子连接，以形成HA水凝胶。眼部装置是不含用于主动调节眼内流体流动的机械阀或其他机械工具的支架。

Intraocular devices and their preparation methods

The invention relates to an eye device for regulating the pressure of intraocular fluid, which comprises a tubular body or a tubular body, wherein the inner surface or inner surface of the tubular body is coated with a covalent immobilized hyaluronic acid (HA). In the implementation of more specific, the tubular body comprising a biocompatible material or composed of biocompatible materials, the biological compatibility of metals such as titanium, ceramic, glass, polymer and its composite material from organisms, and hyaluronic acid molecules connected and fixed with HA molecules further, to form a HA hydrogel. The eye device is the support of a mechanical valve or other mechanical tool that is not used to actively regulate the flow of fluid in the eye.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】眼内装置及其制备方法
技术介绍
青光眼是普遍的疾病，其在晚期导致失明。仅在德国，每年有10,000名患者由于视神经的伴随损伤而失明。青光眼患者的数目每年增加，并且由于现在老龄化的出现，所以长期治疗是非常期望的。任何青光眼治疗都旨在将青光眼患者增加的眼压降低至正常水平。青光眼的轻度形式可以用药物治疗。然而，所有的药物治疗都伴有副作用。直到今天，与其他手术领域不同，无法建立金标准。这主要是由于已知的手术选项既不完全可靠也不持久的事实。现有技术的所有方法对于患者都是相当昂贵和麻烦的。例如，如果植入支架，则主要的禁忌症是管腔的狭窄或支架的移位。在晚期青光眼中，外科手术是保存视力的唯一选项。由于每个患者具有不同的眼压，所以需要基于现有压力理想地调节眼压的装置。为了防止狭窄并且因此需要植入物的昂贵和应力交换，支架的内部必须排斥细胞。另一方面，需要快速掺入组织内而不促进炎症，即在支架外侧上的细胞吸引表面。支架周围的炎症可能可以导致瘢痕组织并且阻碍流经支架的房水(aqueoushumor)的吸收。许多用于治疗青光眼的支架已经可用并且在文献中描述(参见例如WO01/50943A2、US8672870B2、US2006/0147492、US2014/0343476A1)。然而，现有技术的这些支架或不能达到高性能眼支架或分流器的所有主要目的，即排出特定量的房水，防止支架狭窄，良好地掺入组织内和寿命长，或者具有相当复杂的组成和设计，这使得其生产昂贵并且还使得产品更容易出现缺陷(特别是在长寿命期间)。因此，仍然需要能够克服或者至少减轻现有技术的这些缺陷的改进的眼分流器或支架。根据本专利技术，通过提供根据权利要求1的眼部装置和根据权利要求15的制备方法来实现上述目的。本专利技术的更具体的或优选的实施方案是进一步的权利要求的主题。
技术实现思路
根据本专利技术，用于调节眼内流体压力的眼部装置包括管状本体或由管状本体组成，其中管状本体的至少内表面部分或全部涂布有共价固定的透明质酸。在一个具体的实施方案中，仅管状本体的内表面部分或全部，优选全部涂布有共价固定的透明质酸或相应的基于透明质酸的水凝胶，而在另一个具体的实施方案中，管状本体的内表面和外表面部分或全部涂有共价固定的透明质酸或相应的基于透明质酸的水凝胶。管状本体的材料并无特别的限制，只要它是生物相容性材料并且合适的材料是本领域已知的。更具体而言，管状本体由生物相容性材料组成，所述生物相容性材料选自包括生物相容性金属例如钛和钛合金、不锈钢、铂、金、钽、铬钴合金、陶瓷、玻璃、聚合物如聚(烷基)丙烯酸酯、聚碳酸酯及其复合物的组中。通常，管状本体具有在2.5mm至0.3mm或2.5mm至0.5mm范围内，优选1.5mm至0.4mm、0.5mm或0.8mm，特别是在0.3mm至0.5mm或0.6mm范围内的长度，以及在2mm至100μm，优选1mm至200μm范围内的直径，以及内径在1mm至50μm，优选600μm至100μm，例如100μm至300μm或150μm至250μm范围内的管腔。管状本体和/或管腔可具有任何合适的横截面，例如圆形、矩形、环状或环形横截面。管状本体可以是基本上线性的或弯曲的，优选线性的，并且其直径和/或其管腔的直径可以是不变的或可变的。例如，管状本体可以具有至少一个逐渐变细的末端部。在一个优选的实施方案中，管状本体具有在纵向方向上(略微)凹入的尺寸(如图12中左侧示例性示出的)，并且优选具有在300μm至500μm或600μm范围内的长度，以及通常在100μm至300μm或400μm范围内，更具体地在150μm至250μm范围内的最小内径。这种形状支持支架在组织中的定位。在一个具体的实施方案中，管状本体和/或其管腔具有环形横截面。任选地，管状本体(具有或不具有逐渐变细的末端)可以附接到至少一个定位环或保持环(如图12中右侧示例性地示出的)。在这种情况下，支架的形状可以类似于大礼帽的形状，并且保持环的直径可以在300-600μm或300-500μm，优选350-450μm的范围内，支架的总长度优选在300μm至500μm的范围内，并且管状本体的内径优选在100μm至300μm或400μm的范围内，更具体地在150μm至250μm的范围内。如本文使用的，术语“眼部装置”或“眼内装置”主要涵盖能够通过提供眼内流体通过所述装置的受控流动来调节眼内流体压力的任何装置。特别地，眼部装置可以是例如“支架(stent)”的装置，其通过提供具有预定的排出和流动能力的导管调节房水流动(aqueousflow)并由此被动地调节眼压，或者可以是例如“分流器(shunt)”的装置，其包括用于主动调节和改变流动的附加机械工具例如阀等。优选地，本专利技术的眼部装置是支架。在本专利技术的一个优选实施方案中，眼部装置(特别是支架)是仅由所述管状本体组成的单部分装置，所述管状本体涂布有固定的透明质酸或HA凝胶。根据本专利技术的装置的简单几何学允许i.a.其通过睫状体平坦部植入后房或脉络膜内；与此相反，在US2014/034376A1中公开的支架被植入房角中。其他合适的植入部位可以是“Schlemm-Kanal”附近的位置或巩膜中的位置。眼内流体可以被排出例如进入静脉、结缔组织、围绕眼睛的脂肪组织或眼附近的另一个血管化区域内。通常，根据本领域主要已知的方法，管状本体的表面是或已被能够与透明质酸的相应官能团反应的反应性基团官能化反应性基团，并且因此透明质酸经由所述官能团之间的共价反应产生的共价键固定。HA共价附着到表面将防止HA或HA水凝胶例如通过眼压被挤出管状本体。管状本体表面上的反应性基团可以是例如环氧基、胺基、马来酰亚胺、丙烯酸基、叠氮化物等。用于将官能团引入透明质酸内的方法也是本领域已知的(例如Shu等人，Biomacromolecules3,1303-1311(2002))。更具体而言，本专利技术的眼部装置包括管状本体或由管状本体组成，所述管状本体由钛制成，其中管状本体的至少内表面，优选外表面和内表面已被硅烷化，并且巯基修饰的透明质酸分子经由共价键被固定到所述表面上，所述共价键是硅烷化钛表面上的环氧基团与巯基修饰的透明质酸的羟基和/或巯基之间的偶联反应的结果。通常，在引入反应性基团之前，装置的相应表面被活化。这可以例如用碱性溶液(诸如MA01)、等离子体或H2SO4/H2O2来实现。对于硅烷化处理，可以使用任何已知的硅烷化试剂，例如(3-缩水甘油基氧丙基)三甲氧基硅烷。在一个通常的实施方案中，固定的透明质酸分子与进一步的HA分子连接，以形成HA水凝胶。合适的交联剂在本领域中是众所周知的，例如，来自WO002014048564。具体地，固定的透明质酸分子经由具有丙烯酸基团的交联剂与进一步的HA分子连接，以形成HA凝胶，所述交联剂选自包括聚(乙二醇)-二丙烯酰胺(PEG-DA)、N,N'-亚甲基双丙烯酰胺(MBAA)、N3,N5-双(2-丙烯酰胺基乙基)吡啶-3,5-二甲酰胺、3,5-((2-丙烯酰胺基乙基)氨基甲酰基)-1-甲基吡啶-1-鎓碘化物、哌嗪二丙烯酰胺、N,N'-(1,2-二羟基亚乙基)双丙烯酰胺、N,N-双(丙烯酰)胱胺的组。修饰的HA分子与管状本体上的反应性基团的偶联和任选的交联步骤可以序贯或同时进行。凝本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于调节眼内流体压力的眼部装置，其包括管状本体或由管状本体组成，其中所述管状本体的内表面或内表面和外表面至少部分，优选全部涂布有共价固定的透明质酸(HA)。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.07.06 EP 15002024.61.一种用于调节眼内流体压力的眼部装置，其包括管状本体或由管状本体组成，其中所述管状本体的内表面或内表面和外表面至少部分，优选全部涂布有共价固定的透明质酸(HA)。2.根据权利要求1的眼部装置，其中所述管状本体的内表面和外表面部分或全部涂布有共价固定的透明质酸。3.根据权利要求1或2的眼部装置，其中所述管状本体由生物相容性材料组成，所述生物相容性材料选自包括生物相容性金属例如钛、陶瓷、玻璃、聚合物及其复合物的组。4.根据权利要求1至3中任一项的眼部装置，其中所述管状本体具有在2.5mm至0.3mm，优选0.3mm至0.6mm范围内的长度，以及在2mm至100μm，优选1mm至200μm范围内的直径，以及内径在1mm至50μm，优选600μm至100μm范围内的管腔。5.根据权利要求1-4中任一项的眼部装置，其中所述管状本体和/或其管腔具有环形横截面。6.根据权利要求1-5中任一项的眼部装置，其中所述管状本体的表面用能够与所述透明质酸的官能团反应的反应性基团官能化，并且因此所述透明质酸经由所述官能团之间的共价反应产生的共价键固定。7.根据权利要求6的眼部装置，其包括管状本体或由管状本体组成，所述管状本体由钛制成，其中所述管状本体的至少内表面，优选外表面和内表面已被硅烷化，并且巯基修饰的透明质酸分子经由共价键被固定到所述表面上，所述共价键是硅烷化钛表面上的环氧基团与巯基修饰的透明质酸的羟基和/或巯基之间的偶联反应的结果。8.根据权利要求1-7中任一项的眼部装置，其中所述管状本体的至少内表面上的所述固定的透明质酸分子与进一步的HA分子连接以形成HA水凝胶。9.根据权利要求8的眼部装置，其中所述固定的透明质酸分子经由具有丙烯酸基团的交联剂与进一步的HA分子连接以形成HA凝胶，所述交联剂选自包括聚(乙二醇)-二丙烯酰胺(PEG-DA)、N,N'-亚甲基双丙烯酰胺(MBBA)、N3,N5-双(2-丙烯酰胺基乙基)吡啶-3,5-二甲酰胺、3,5-((2-丙烯酰胺基乙基)氨基甲酰基)-1-甲基吡啶-1-鎓碘化物、哌嗪二丙烯酰胺、N,N'-(1,2-二羟基亚乙基)双丙烯酰胺、N,N-双(丙烯酰)胱胺的组。10.根据权利要求1-9中任一项的眼部装置，其中所述固定的透明质酸分子或所述HA水凝胶与另外的细胞粘附调节分子连接。11.根据权利要求1-9中任一项的眼部装置，其中所述管状本体的表面不含除透明质酸外的其他细胞粘附调节分子。12.根据权利要求1至11中任一项的眼部装置，其是不含用于主动调节眼内流体通过所述装置的流动的机械阀或其他机械工具的支架。13.根据权利要求1至12中任一项的眼部装置，其中所述管状本体的管腔填充有可压缩的交联的HA水...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·P·施帕茨，F·盖格尔，M·塔勒尔，C·林根费尔德，H·伯姆，
申请(专利权)人：马克斯普朗克科学促进学会，
类型：发明
国别省市：德国,DE