一类IL‑1β分泌抑制剂、制备方法及其用途技术

本发明专利技术涉及神经炎症疾病领域。具体而言，本发明专利技术涉及一类含对称双苯基硼酸结构的小胶质细胞IL‑1β分泌抑制剂、其制备方法、以及在制备治疗神经炎症疾病药物中的应用。

A class of IL 1 beta secretase inhibitors, preparation method and application thereof

【技术实现步骤摘要】
一类IL-1β分泌抑制剂、制备方法及其用途
本专利技术涉及神经炎症疾病的药物领域。具体地讲，本专利技术涉及对上述疾病具有治疗作用的一类含对称双苯基硼酸结构的小胶质细胞IL-1β分泌抑制剂、其制备方法，以及在制药上的用途。
技术介绍
神经炎性疾病主要是神经胶质(尤其是小胶质细胞)异常高度或慢性激活所引起过程。这种过度活跃状态的神经胶质产生更高水平的炎症和氧化应激反应的分子，从而导致神经元损伤或死亡。神经元损伤或死亡也可以诱导神经胶质活化，促进神经炎症局部有害的周期传播。现有技术已经证实通过抑制神经胶质细胞尤其是小胶质细胞的活化可以有效抑制神经炎症反应。神经炎性疾病包括老年痴呆症(阿尔茨海默氏病)、帕金森氏病、肌肉萎缩性侧索硬化症、自体免疫疾病、朊毒体病、中风、外伤性脑损伤、脊髓性肌萎缩症、多发性硬化、癫痫、神经性疼痛等。老年痴呆症也称作阿尔茨海默氏病(Alzheimer’sdisease,AD)，其发病率在多种神经变性疾病中居首位，是一种以进行性认知障碍和记忆能力损害为主的中枢神经系统变性疾病。该疾病的临床表现为近期记忆功能障碍，随后为持续性智能减退、判断推理能力丧失、失语、运动障碍等。其病理特征为大量的老年斑(senileplaques,SPs)和神经纤维缠结(neurofibrilarytangles,NFTs)。目前发现用于抗老年痴呆药物的作用机理主要包括：通过抑制乙酰胆碱酯酶的活性，减少乙酰胆碱的降解，提高脑内胆碱能水平而建立的乙酰胆碱酯酶抑制剂，以及通过抑制NMDA受体表面或离子通道内部的各个作用位点，降低NMDA受体的兴奋效应，抑制其活性而建立起来的NMDA受体拮抗剂。近年来出现一种比较流行和公认的作用机制“β淀粉样蛋白学说”，该机制认为淀粉样前体蛋白(APP)被水解断裂后形成不溶性的β淀粉样蛋白积聚构成了老年斑，由此引发了一系列的病理变化，包括神经炎症，神经细胞缺失和死亡等，最终导致老年痴呆症。根据该机制的流程，通过阻断循环中各个步骤以改变疾病的进程，就可以达到减轻或治疗的目的。目前根据此种作用机制所开发的各种新药如β-水解酶抑制剂、γ-水解酶抑制剂、疫苗、τ蛋白磷酸化抑制剂、神经炎症抑制剂等，绝大多数是基于β淀粉样蛋白学说。本专利技术公开了一类含对称双苯基硼酸结构的小胶质细胞IL-1β分泌抑制剂，这些化合物可用于制备神经炎症疾病的药物。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供一种具有通式I的小胶质细胞IL-1β分泌抑制剂。本专利技术的另一个目的是提供制备具有通式I的化合物的方法。本专利技术的再一个目的是提供含有通式I的化合物作为有效成分，及其在治疗神经炎症疾病方面的应用。现结合本专利技术的目的对本
技术实现思路
进行具体描述。本专利技术具有通式(I)的化合物具有下述结构式：其中，X选自F、Cl。本专利技术所述通式I化合物具有小胶质细胞IL-1β分泌抑制作用，可作为有效成分用于制备神经炎症疾病的治疗药物。本专利技术所述通式I化合物的活性是通过体外抑制小胶质细胞分泌IL-1β来验证的。本专利技术的通式I化合物在相当宽的剂量范围内是有效的。例如每天服用的剂量约在1mg-700mg/人范围内，分为一次或数次给药。实际服用本专利技术通式I化合物的剂量可由医生根据有关的情况来决定。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术作进一步的说明。需要说明的是，下述实施例仅是用于说明，而并非用于限制本专利技术。本领域技术人员根据本专利技术的教导所做出的各种变化均应在本申请权利要求所要求的保护范围之内。实施例1化合物I-1的合成步骤A.化合物IV-1的合成化合物II(0.66g,10mmol)溶于20mL干燥的DMSO中，搅拌，加入固体KOH(1.40g,25mmol)，继续搅拌1小时。加入化合物III-1(6.25g,22mmol)，而后在室温下继续搅拌过夜，TLC检查反应完成。反应混合物小心倾倒入300mL冰水中，搅拌，用50mL×3CH2Cl2萃取，合并萃取相，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，滤液在旋转蒸发仪上蒸干，得到化合物IV-1。ESI-MS,m/z＝474([M+H]+)。步骤B.化合物V-1的合成化合物IV-1(3.31g,7mmol)溶于30mL干燥的THF中，在氮气保护下搅拌，冷却至-78℃。用注射器慢慢滴加1.6M的正丁基锂的正己烷溶液(4.4mL,7mmol)，滴加完毕后，反应混合物在该温度下搅拌1小时，而后慢慢滴加硼酸三甲酯(0.83g,8mmol)和3mL干燥的THF配制的溶液，滴加完毕后反应混合物在该温度下继续搅拌1小时，而后在室温下搅拌过夜。反应混合物小心倾倒入200mL冰水中，用浓盐酸调节pH＝2-3，搅拌1小时，而后再调节pH＝3-4，用50mL×3CH2Cl2萃取，合并萃取相，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，滤液在旋转蒸发仪上蒸干，残余物使用硅胶柱层析纯化，得到化合物V-1。ESI-MS,m/z＝402([M-H]-)。步骤C.化合物I-1的合成化合物V-1(1.61g,4mmol)溶于20mLCH2Cl2中，搅拌，加入液体溴(1.60g,10mmol)，室温下继续搅拌，而后在回流1小时。TLC显示反应完成。反应混合物在旋转蒸发仪上蒸干，得到的残余物溶于20mL干燥的DMSO中，加入KOH(1.12g,20mmol)，室温下搅拌1小时，而后在80℃下搅拌过夜。TLC显示反应完成。反应混合物小心倾倒入200mL冰水中，用浓盐酸调节pH＝2-3，用50mL×3CH2Cl2萃取，合并萃取相，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，滤液在旋转蒸发仪上蒸干，残余物使用硅胶柱层析纯化，得到化合物I-1，白色粉末。ESI-MS,m/z＝559([M-H]-)。实施例1化合物I-2的合成步骤A.化合物IV-2的合成化合物II(0.66g,10mmol)溶于20mL干燥的DMSO中，搅拌，加入固体KOH(1.40g,25mmol)，继续搅拌1小时。加入化合物III-2(5.90g,22mmol)，而后在室温下继续搅拌过夜，TLC检查反应完成。反应混合物小心倾倒入300mL冰水中，搅拌，用50mL×3CH2Cl2萃取，合并萃取相，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，滤液在旋转蒸发仪上蒸干，得到化合物IV-2。ESI-MS,m/z＝441([M+H]+)。步骤B.化合物V-2的合成化合物IV-2(3.08g,7mmol)溶于30mL干燥的THF中，在氮气保护下搅拌，冷却至-78℃。用注射器慢慢滴加1.6M的正丁基锂的正己烷溶液(4.4mL,7mmol)，滴加完毕后，反应混合物在该温度下搅拌1小时，而后慢慢滴加硼酸三甲酯(0.83g,8mmol)和3mL干燥的THF配制的溶液，滴加完毕后反应混合物在该温度下继续搅拌1小时，而后在室温下搅拌过夜。反应混合物小心倾倒入200mL冰水中，用浓盐酸调节pH＝2-3，搅拌1小时，而后再调节pH＝3-4，用50mL×3CH2Cl2萃取，合并萃取相，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，滤液在旋转蒸发仪上蒸干，残余物使用硅胶柱层析纯化，得到化合物V-2。ESI-MS,m/z＝369([M-H]-)。步骤C.化合物I-2的合成化合物V-2(1.48g,4mmol)溶于20mLCH2本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有通式(I)结构的化合物，

【技术特征摘要】
1.具有通式(I)结构的化合物，其中，X选自F、Cl。2.合成权利要求1所定义的属于通式(I)的化合物的方法：环戊二烯II先用碱处理，然后再与2eq化合物III反应，得到化合物IV；化合物IV先用n-BuLi处理，得到对应的芳基锂，...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱斌，
申请(专利权)人：佛山汉方中医医院有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44