2‑[3‑(4‑吗啉基)丙胺基]‑3‑芳基‑4‑喹啉酮类化合物及其应用制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，涉及2‑[3‑(4‑吗啉基)丙胺基]‑3‑芳基‑4‑喹啉酮类衍生物及其应用。2‑[3‑(4‑吗啉基)丙胺基]‑3‑芳基‑4‑喹啉酮类衍生物，包括该类化合物的立体异构体和药学上适用的盐，其结构通式如下：其中，R如权利要求书和说明书所述。本发明专利技术的2‑[3‑(4‑吗啉基)丙胺基]‑3‑芳基‑4‑喹啉酮类衍生物以及该类化合物药学上适用的酸加成的盐可以与现有药物合并或单独使用作为流感病毒抑制剂，用于治疗流感，尤其是对各种A型流感具有较好的疗效。

2 [3 (4 Ma Lanji) propylamino] 3 aryl 4 quinolinones and its application

【技术实现步骤摘要】
2-[3-(4-吗啉基)丙胺基]-3-芳基-4-喹啉酮类化合物及其应用
本专利技术属于医药
，涉及2-[3-(4-吗啉基)丙胺基]-3-芳基-4-喹啉酮类化合物及其制备方法和在制备抗流感病毒药物中的应用。
技术介绍
流感病毒属于正粘病毒科流感病毒属(Influenzavirus)，属于一种RNA病毒。根据流感病毒核蛋白(Nucleoprotein,NP)和神经氨酸酶(Neuraminidase,NA)的抗原性的不同，可以将其分为A、B、C(也称甲、乙、丙)三种类型(PALESEP,YOUNGJ.VariationofinfluenzaA,B,andCviruses.Science,1982,215(4539):1468-1474.)。其中，A型是历次流感病毒流行的最主要元凶，而且宿主范围广泛，在人、家禽、猪、马体内都能够分离到。这其中能够感染禽类的流感病毒，又被称为禽流感病毒(AvianInfluenzaVirus,AIV)。目前发现的所有的禽流感病毒都属于A型流感病毒。所以，A型流感病毒现在已成为流感病毒的研究热点。新流感病毒亚型的产生，主要是围绕病毒包膜的血凝素(Hemagglutinin,HA)及神经氨酸酶(NA)而产生的变化，而位于内层的NP蛋白和RNA聚合酶较为稳定，很少发生变异。因此，针对该靶标的抗流感病毒药物不易产生抗药性。NP在病毒的感染过程中大量表达，参与病毒复制的多个过程，是进行转录以及病毒基因组复制的流感核糖核蛋白(ribonucleoprotein,RNP)复合物的主要组分。它作为病毒主要的结构蛋白，包含了许多功能域，如核定位信号(NUclearlocalizationsequences,NLSs)、RNA结合域、NP-NP结合域和PB2结合域(HAGIWARAK,KONDOHY,UedaA,etal.DiscoveryofnovelantiviralagentsdirectedagainsttheinfluenzaAvirusnucleoproteinusingphoto-cross-linkedchemicalarrays.BiochemicalandBiophysicalResearchCommunications,2010,394(3):721-727.)。NP不仅包裹病毒基因组，它还形成同源寡聚体以保持稳定的RNP结构(PORTELAA,DigardP.Theinfluenzavirusnucleoprotein:amultifunctionalRNA-bindingproteinpivotaltovirusreplication.JournalofGeneralVirology,2002,83(4):723-734)。NP还参与病毒基因组复制期间cRNA的起始无引物合成(NewcombL,KuoR-L,YeQ,etal.InteractionoftheInfluenzaAVirusNucleocapsidProteinwiththeViralRNAPolymerasePotentiatesUnprimedViralRNAReplication.JournalofVirology,2009,83(1):29-36.)，是病毒复制过程不可或缺的重要成分。在病毒的繁殖过程中，RNA聚合酶也起着重要作用，是病毒RNA复制、转录翻译所必须的。RNA聚合酶包含聚合酶酸性蛋白(polymeraseacidproteinA,PA)、聚合酶碱性蛋白1(polymerasebasicprotein1,PB1)和聚合酶碱性蛋白2(polymerasebasicprotein2,PB2)三个蛋白亚基。PA蛋白亚基具有具有聚合酶活性，发挥激酶或解旋酶作用，而PB1、PB2蛋白亚基则对病毒RNA的延伸和诱导宿主细胞凋亡有关键的作用，PB1蛋白亚基负责识别和切割宿主mRNA5’端帽子结构引物，PB2蛋白亚基负责催化新合成RNA链的延伸反应。它们相互结合发挥功能，在流感病毒的转录复制全过程中发挥着必不可少的作用。高度保守的序列使NP和RNA聚合酶成为开发广谱流感病毒抑制剂的理想靶标。一些研究表明，作用在NP和RNA聚合酶上的流感病毒抑制剂具有潜在的成药性。同时，NP和RNA聚合酶在哺乳动物细胞中却没有同源蛋白，因此，选择性作用于NP和RNA聚合酶的抗病毒药物，对人体无严重的毒副反应。本专利技术的化合物是作用在NP和RNA聚合酶的流感病毒抑制剂，可用于抑制流感病毒。由于现有的抗流感病毒的药物大量使用，出现针对这些药物的抗药性的病毒株所占的比重越来越大。但是，这类流感病毒抑制剂却不会受到病毒变异的影响，具有稳定性。这类流感病毒抑制剂化合物具有广泛的治疗作用，其中包括：治疗高热，抑制咳嗽，缓解咽喉痛、流涕、肌肉疼痛等症状。
技术实现思路
本专利技术所解决的技术问题是提供一种如式I所示的化合物、其前体药物、药物活性代谢物，以及上述化合物的立体异构体及其药学上可接受的盐，并提供了其在制备治疗与流感相关的疾病的药物中的应用，所述的与流感相关的疾病为流感病毒，尤其为A型流感。其中，R可以独立地选自氢，C1-C4烷基，卤素，C1-C4烷氧基或苄氧基。进一步地，R可以独立地选自氢，甲基，乙基，氟，氯，溴，甲氧基，乙氧基或苄氧基。更进一步地，R可以独立地选自氢，2-甲基，4-甲基，4-氟，4-氯，4-溴，2-甲氧基，4-甲氧基，4-苄氧基。本专利技术优选如下的化合物、其前体药物、药物活性代谢物，以及上述化合物的立体异构体及其药学上可接受的盐，2-[3-(4-吗啉基)丙胺基]-3-(4-甲基苯基)-4-喹唑啉酮；2-[3-(4-吗啉基)丙胺基]-3-苯基-4-喹唑啉酮；2-[3-(4-吗啉基)丙胺基]-3-(2-甲基苯基)-4-喹唑啉酮；2-[3-(4-吗啉基)丙胺基]-3-(4-氟苯基)-4-喹唑啉酮；2-[3-(4-吗啉基)丙胺基]-3-(4-氯苯基)-4-喹唑啉酮；2-[3-(4-吗啉基)丙胺基]-3-(4-溴苯基)-4-喹唑啉酮；2-[3-(4-吗啉基)丙胺基]-3-(4-苄氧基苯基)-4-喹唑啉酮；2-[3-(4-吗啉基)丙胺基]-3-(4-甲氧基苯基)-4-喹唑啉酮；2-[3-(4-吗啉基)丙胺基]-3-(2-甲氧基苯基)-4-喹唑啉酮。本专利技术还提供了式I化合物、其前体药物、药物活性代谢物，以及上述化合物的立体异构体及其药学上可接受的盐和药学上可接受载体的药物组合物。本专利技术还预期包括含有药学上可接受的载体和本申请中具体公开的任意化合物的药物组合物。本专利技术还涉及制备本专利技术的组合物的方法。本专利技术还涉及能用于制备本专利技术化合物和药物组合物的方法和中间体。本专利技术的化合物、其前体药物、药物活性代谢物，以及上述化合物的立体异构体及其药学上可接受的盐可以单独给予或优选与药学上可接受的载体或稀释剂，任选根据常规的制药习惯与已知辅剂联合，在药物组合物中给予。化合物经口服给予或经非胃肠道包括静脉内、肌肉内、腹膜内、皮下、直肠和局部途径给予。在用于口服的片剂中，通常加入一般使用的载体包括乳糖和玉米淀粉，以及润滑剂如硬脂酸镁。对胶囊形式的口服药来说，可用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。对根据本专利技术的治疗化合物的口服途径使用来说，被本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式(I)的2‑[3‑(4‑吗啉基)丙胺基]‑3‑芳基‑4‑喹啉酮类化合物、其前体药物、药物活性代谢物或药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
1.通式(I)的2-[3-(4-吗啉基)丙胺基]-3-芳基-4-喹啉酮类化合物、其前体药物、药物活性代谢物或药学上可接受的盐：其中，R独立地选自氢，C1-C4烷基，卤素，C1-C4烷氧基或苄氧基。2.权利要求1所述的化合物、其前体药物、药物活性代谢物或药学上可接受的盐：其中，R独立地选自氢，甲基，乙基，卤素，甲氧基，乙氧基或苄氧基。3.权利要求1所述的化合物、其前体药物、药物活性代谢物及药学上可接受的盐：其中，R独立地选自氢，2-甲基，4-甲基，4-氟，4-氯，4-溴，2-甲氧基，4-甲氧基或4-苄氧基。4.权利要求1所述的化合物、其前体药物、药物活性代谢物或药学上可接受的盐，选自：2-[3-(4-吗啉基)丙胺基]-3-(4-甲基苯基)-4-喹啉酮；2-[3-(4-吗啉基)丙胺基]-3-苯基-4-喹啉酮；2-[3-(4-吗啉基)丙胺基]-3-(2-甲基苯基)-4-喹啉酮；2-[3-(4-吗啉基)丙胺基]-3-(4-氟苯基)-4-喹啉酮；2-[3-(4-吗啉基)丙胺基]-3-(4-氯苯基)-4-喹啉酮；2-[3-(4-吗啉基)丙胺基]-3-(4-溴苯基)-4-...

【专利技术属性】
技术研发人员：金辄，胡春，唐文萍，王丹妮，张富荣，张庆光，张开开，邵鹏柱，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：辽宁,21