一种合成4‑氟环己酮的方法技术

本发明专利技术公开了一种合成4‑氟环己酮的方法，包括：在碱性条件下，1,4‑环己二酮单乙二醇缩酮与氟化剂高选择性反应生成8‑氟‑1,4‑二氧杂螺[4.5]癸‑7‑烯；8‑氟‑1,4‑二氧杂螺[4.5]癸‑7‑烯和氢气在钯碳催化剂作用下制备得到8‑氟‑1,4‑二氧杂螺[4.5]癸烷；8‑氟‑1,4‑二氧杂螺[4.5]癸烷加酸脱保护得到4‑氟环己酮。该合成方法以来源广泛、价格低廉的1,4‑环己二酮单乙二醇缩酮为反应原料，每一步反应都能最大化得到高纯度的中间体，使得整个反应的总收率高，最终产物的纯度更是高达98％，经济效益非常明显，对环境污染较小，特别适合工业化大规模应用和推广。

A method for synthesis of cyclohexanone 4 fluoride

The invention discloses a method, a synthesis of 4 fluorine cyclohexanone include: under alkaline conditions, 1,4 ring glycol 5-hexanedione shrinkage reaction of ketone with a fluorinating agent with high selectivity to generate 8 1,4 two fluorine oxaspiro [4.5] decyl 7 graphene; 8 fluorine 1,4 two oxaspiro [4.5], 7 and hydrogen in palladium carbon graphene catalyst prepared 8 fluorine 1,4 two oxaspiro [4.5] decane; 8 fluorine 1,4 two oxaspiro [4.5] decane acid deprotection of 4 fluorine cyclohexanone. The synthesis method in a wide range of sources, low cost 1,4 single ethylene glycol ketal 5-hexanedione as the raw material, every step of the reaction can be maximized to obtain an intermediate high purity, the total yield of the whole process of the high purity of the final product is as high as 98%, the economic benefit is obvious, less environmental pollution that is especially suitable for large-scale industrialized application and promotion.

【技术实现步骤摘要】
一种合成4-氟环己酮的方法
本专利技术属于有机化学合成领域，具体涉及含氟化合物的合成方法。
技术介绍
近年来，随着在化学、制药和农业行业得到大规模应用，作为有机中间体的含氟化合物正逐渐显示出巨大的增长潜力。在制药领域，很多医药化合物在合成过程中都需要利用含氟化合物作为有机中间体，因此，含氟化合物变得越来越重要，其研究开发活动也日益活跃。4-氟环己酮是一种比较重要的含氟化合物，广泛用于医药中间体的合成，是制备含氟化合物必备的原料，但是，鲜少有文献报道直接合成4-氟环己酮的方法。在为数不多的现有文献中，多是以不同中间体为起始原料合成4-氟环己酮。例如：LisaD.Julian等在题为“DiscoveryofNovel,PotentBenzamideInhibitorsof11β-HydroxysteroidDehydrogenaseType1(11β-HSD1)ExhibitingOralActivityinanEnzymeInhibitionexVivoModel”(JournalofMedicinalChemistry.2008,51(13),3953-3960)的文献中公开了一种合成4-氟环己酮的方法。该方法中，以中间体4-氟环己烷-1-醇(如式Ⅲ所示)为原料，二氯甲烷为溶剂，通过加入PCC(氯铬酸吡啶)氧化剂制得的4-氟环己酮成品的收率为72％。该方法中，作为起始原料的中间体4-氟环己烷-1-醇，需要寻找合适的方法通过化学合成得到。例如，专利公开号为WO/2013/189841的国际专利申请中，公开了一种两步法合成上述的中间体4-氟环己烷-1-醇的方法，具体为：以4-(苄氧基)环己-1-醇(如式Ⅰ所示)为起始原料，在氟化剂作用下，用二氯甲烷为溶剂，温度从-78℃升温至25℃，得到(((4-氟环己基)氧基)甲基)苯(如式Ⅱ所示)，通过此合成路线得到的式Ⅱ化合物收率为9％；以式Ⅱ所示化合物为原料，甲醇为溶剂，通过加入氢氧化锂和四氢呋喃，在25℃下反应5小时，得到4-氟环己烷-1-醇(如式Ⅲ所示)，式Ⅲ所示化合物的收率为78％。该方法中，两步总收率只有7％。即，合成中间体4-氟环己烷-1-醇的总收率只有7％。由此可见，将中间体4-氟环己烷-1-醇的合成方法以及由该中间体合成4-氟环己酮的方法联合起来，作为4-氟环己酮的合成路线，其如以下路线A所示：该合成路线较为繁琐，总收率只有5％，无法满足工业生产需求；原料的价格较贵，生产成本高，也很难适用于规模化工业生产；废液含有剧毒的铬离子，污染严重。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术的目的在于提供一种合成4-氟环己酮的方法，其收率高、成本低，适合工业化生产，同时，能够有效避免副反应，产品纯度高，经济效益好。为了实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案：一种合成4-氟环己酮的方法，包括以下步骤：在碱性条件下，1,4-环己二酮单乙二醇缩酮与氟化剂反应生成8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯；8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯和氢气在钯碳催化剂作用下制备得到8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷；8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷加酸脱保护得到4-氟环己酮。进一步具体来说，一种合成4-氟环己酮的方法，包括以下步骤：(1)将第一反应溶剂、有机碱和1,4-环己二酮单乙二醇缩酮(如式Ⅴ所示)置于反应容器中，持续搅拌且保持温度在0～25℃的条件下向其中加入氟化剂；然后，升高温度至25～35℃进行反应；反应结束后，反应液经后处理得到8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯(如式Ⅶ所示)；其中，所述第一反应溶剂与1,4-环己二酮单乙二醇缩酮的质量比为(1～5):1，所述有机碱、所述氟化剂与1,4-环己二酮单乙二醇缩酮的摩尔比为(1～5):(1～5):1；(2)将步骤(1)所得8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯、第二反应溶剂和Pd/C催化剂置于高压釜中，通入H2作为还原剂，压力保持在1～3MPa，在温度为15～35℃反应2～24小时，反应结束后，过滤分离得到滤液，对所述滤液进行减压浓缩得到8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷(如式Ⅷ所示)；其中，所述第二反应溶剂、Pd/C催化剂与8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯的质量比为(1～5):(0.001～0.01):1；(3)将步骤(2)所得的8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷和质量百分比浓度为30～36％的盐酸溶液置于另一反应容器中，加热至80～100℃，回流反应2～24小时后，所得反应液经后处理得到4-氟环己酮，其中，所述盐酸溶液与8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷的质量比为(3～6):1。上述的合成方法可用以下合成路线表示：优选的技术方案中，所述第一反应溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃和甲基叔丁基醚中的至少一种。优选的技术方案中，所述有机碱选自吡啶、三乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)和N,N-二甲基苯胺中的至少一种。优选的技术方案中，所述氟化剂选自二乙胺基三氟化硫(DAST)、双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(BAST)和三氟化硫吗啉(MOST)中一种。优选的技术方案中，所述第二反应溶剂选自甲醇、乙醇和乙酸乙酯中的至少一种。优选的技术方案中，所述氟化剂与1,4-环己二酮单乙二醇缩酮的摩尔比为(1.0～1.5):1。采用优选的比例，在保证原料反应完全的同时能够实现生产利益的最大化。优选的技术方案中，步骤(1)中，持续搅拌且保持温度在5～15℃的条件下向其中逐滴加入氟化剂，可以保证加入的氟化剂均能迅速且有效参与反应，同时也能够保证反应的安全进行。优选的技术方案中，步骤(1)中，所述升高温度是以每小时升温1～5℃的速度进行的，能够保证反应的安全进行。优选的技术方案中，步骤(1)中，所述反应结束通过GasChromatography(GC气相色谱)来控制：当GC中控监测到反应原料剩余量＜0.5％时，结束反应。即：当GC中控监测到在GC谱图上原料出峰积分面积/(原料出峰积分面积+产物出峰积分面积)＜0.5％时，结束反应。这里的原料是指1,4-环己二酮单乙二醇缩酮，这里的产物是指8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯。优选的技术方案中，步骤(1)中，所述后处理过程为：将反应液加入冰水中，分离为有机相和水相，保留有机相，水相继续用萃取溶剂萃取若干次，合并所有的有机相；将所得有机相用质量百分比浓度为3～15％的盐酸洗涤若干次，再用饱和碳酸氢钠洗涤若干次，直至pH值为7～8；再用无水硫酸钠干燥后过滤，将过滤所得液相进行减压浓缩得粗品，对粗品进行减压精馏，收集80～82℃的馏分，得到产物8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯。所述的萃取溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲基叔丁基醚和乙酸乙酯中的至少一种。优选的技术方案中，步骤(2)中，反应温度为20～30℃。优选的技术方案中，步骤(2)中，反应结束后，所述过滤分离得到的固相用萃取溶剂淋洗，可回收钯碳，实现催化剂的重复使用，从而有效减少成本。所述的萃取溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲基叔丁基醚和乙酸乙酯中的至少一种。优选的技术方案中，步骤(3)中，所述后处理过程为：将所得反应液冷却本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种合成4‑氟环己酮的方法，其特征在于，包括以下步骤：在碱性条件下，1,4‑环己二酮单乙二醇缩酮与氟化剂反应生成8‑氟‑1,4‑二氧杂螺[4.5]癸‑7‑烯；8‑氟‑1,4‑二氧杂螺[4.5]癸‑7‑烯和氢气在钯碳催化剂作用下制备得到8‑氟‑1,4‑二氧杂螺[4.5]癸烷；8‑氟‑1,4‑二氧杂螺[4.5]癸烷加酸脱保护得到4‑氟环己酮。

【技术特征摘要】
1.一种合成4-氟环己酮的方法，其特征在于，包括以下步骤：在碱性条件下，1,4-环己二酮单乙二醇缩酮与氟化剂反应生成8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯；8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯和氢气在钯碳催化剂作用下制备得到8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷；8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷加酸脱保护得到4-氟环己酮。2.如权利要求1所述的合成4-氟环己酮的方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将第一反应溶剂、有机碱和1,4-环己二酮单乙二醇缩酮置于反应容器中，持续搅拌且保持温度在0～25℃的条件下向其中加入氟化剂；然后，升高温度至25～35℃进行反应；反应结束后，反应液经后处理得到8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯；其中，所述第一反应溶剂与1,4-环己二酮单乙二醇缩酮的质量比为(1～5):1，所述有机碱、所述氟化剂与1,4-环己二酮单乙二醇缩酮的摩尔比为(1～5):(1～5):1；(2)将步骤(1)所得的8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯、第二反应溶剂和Pd/C催化剂置于高压釜中，通入H2作为还原剂，压力保持在1～3MPa，在温度为15～35℃下反应2～24小时，反应结束后，过滤分离得到滤液，对所述滤液进行减压浓缩得到8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷；其中，所述第二反应溶剂、Pd/C催化剂与8-氟-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯的质量比为(1～5):(0.001～0.01):1；(3)将步骤(2)所得的8-氟-...

【专利技术属性】
技术研发人员：闾肖波，陈靖，
申请(专利权)人：上海恩氟佳科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31