噻唑类化合物制造技术

具有抗ＭＲＳＡ（抗甲氧苯青霉素金黄色葡萄球菌）活性、具有与已知药物不同的母核结构及作用机制的化合物可以用作新型抗菌剂。作为对付ＭＲＳＡ的药物，过去一直使用万古霉素，然而最近却产生了有如曾被报道的对万古霉素耐药的肠球菌（ＶＲＥ）等耐药菌株，因此，期望其他的新型药物。以通式表示的噻唑类化合物具有抗ＭＲＳＡ和抗ＶＲＥ的活性，所以可以作为医药使用［式中，Ｒ式表示取代基或氨基］。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一类对甲氧苯青霉素耐药的金黄色葡萄球菌(以下略称MRSA)及对万古霉素耐药的肠球菌(VRE)具有抗菌活性的新型化合物。
技术介绍
MRSA是对金黄色葡萄球菌的治疗药物——β-内酰胺类抗生素产生耐药性的菌株，20世纪80年代在日本国内即有报道。近年来，多剂耐药性MRSA成为主流，院内感染在很多医院成为极大的问题。 具有抗MRSA活性、具有与已知药物不同的母核结构及作用机制的化合物可以用作新型抗菌剂。 作为对付MRSA的药物，过去一直使用万古霉素，然而最近却产生了有如曾被报道的对万古霉素耐药的肠球菌(VRE)等耐药菌株，因此，人们期待着其他的药物。 具有抗菌活性的噻唑类化合物过去已经知道的有诺西肽(Nosiheptide)。(非专利文献1)。 非专利文献1K.Umemura等，Bull.Chem.Soc.Jpn，.71，1391-1396(1998)。
技术实现思路
本专利技术的目的旨在提供对MRSA及VRE具有抑制活性的新型生理活性物质。 本专利技术解决问题的技术方案是 为了完成前述目的，本专利技术者等从土壤和植物中分离了多种菌株，并对这些菌株的代谢产物进行了种种研究，结果发现一种菌株产生的化合物对MRSA及VRE具有极强抑制活性，从而完成了本专利技术。 亦即以化学结构式1表示的噻唑类化合物。 式1 式中，R为化学结构式2表示的取代基或氨基。 式2 以下为，R的化学结构式 式3 下面，将R以化学结构式2表示的取代基的化合物定为WSS2258，R为氨基的化合物定为WSS2260。 产生WSS2258及WSS2260的菌株系本专利技术者等从中国云南省的土壤中分离的放线菌，本菌株的委托编号FERM BP-1035，2004年4月12日委托于“日本独立行政法人产业技术综合研究所特许生物寄托中心”。 A.形态特征 基内菌丝生长良好，分枝，不断裂，未形成气生菌丝，由基内菌丝长出较短的菌丝，其顶端形成孢囊。孢囊为球形及亚球形，其表面呈皱纹状，直径大小约为4—10μm。成熟孢囊释放的孢子大小约为1—1.5μm。 B.培养特征 28℃，在各种培养基内培养3小时后，肉眼观察的结果列于下述表1。颜色的标示采用“日本规格协会”JIS颜色名录(1985年)的系统颜色名称。 表1 C.生理学特征 (1)生长温度范围 ·生长温度范围18—32℃。 ·最适生长温度范围25—28℃。 (2)黑素样色素的产生无。 (3)碳源的利用 30℃，在pridham-gotryb培养基内培养2周后，肉眼观察的结果列于表2。表中的「+」表示生长，「W」表示生长较弱。 表2 D.化学分类学特征 从菌体成分细胞壁中检测出内消旋二氨基庚二酸，细胞壁的类型为II型。整个菌体的糖份检测为阿拉伯糖，糖的类型系D型。作为主要的维生素K3含有MK9(H4)。磷脂类型为只有磷脂酰乙醇氨(PE)的P II型。 E.基于16SrDNA的系统解析 为决定本菌16SrDNA范围的部分碱基排列，通过数据库进行了检索(DDBJDNA Database bank of Japan)。结果表明，被确认为同一性高于98％的菌株仅为游动放线菌属(Actinoplanes)。 以上述结果为基础，按照放线菌的分离及鉴定的方法(“日本放线菌学会”编，2001年)进行了鉴定，结果表明，将本菌株分类为属于游动放线菌属的放线菌是恰当的，并将本菌株命名为Sp.放线菌-TA0455(Act inoplanes sp.-TA0455)。 WSS2258及WSS2260的制备可以大致参照生产一般发酵产物的情形，在含有各种营养物质的培养基上，于需气性条件下，将TA0455菌株进行培养。 培养基主要使用液体培养基，由碳源、氮源及无机盐构成，根据需要，可以加入维生素类、前体物质及消沫剂，pH调至7附近。碳源可以单独或混合使用葡萄糖、蔗糖、糊精、甘油及淀粉等。氮源可以单独或混合使用肉汤、麦片粥、酵母浸膏、大豆粉、polypepton、谷物浸渍液、尿素及铵盐等。无机盐可以单独或混合使用磷酸钾、硫酸镁、氯化钠及碳酸钙等。消沫剂可以使用adecanol及硅化物等。 培养方法可以采用振荡培养、通气搅拌培养等需气性培养，在pH 4～10，温度25～35℃的条件下培养2～5天，最好是在pH6～7，25～28℃培养4天。 本专利技术化合物系采用常规方法对发酵产物进行精制获得的。即培养结束后，通过离心分离或过滤得到培养滤液，由钻石牌离子交换树脂HP-20(DiaionHP-20)(商品名，三菱化学公司制造)等聚苯乙烯树脂吸附后，用低级醇、丙酮等有机溶剂溶出。菌丝以低级醇、丙酮等有机溶剂提取。然后合并菌丝提取液及得自吸附树脂的溶出液，减压浓缩，除去有机溶剂，残留物用乙酸乙酯、氯仿或正丁醇等非水溶性有机溶剂溶解，浓缩该液至糖浆状。将此糖浆再次溶于苯、乙酸乙酯、丙酮、甲醇或氯仿等有机溶剂中，采用硅胶柱层析、凝胶过滤柱层析、填充了逆层分配用十八烷基硅烷(ODS)的柱层析以及高效液相色谱等方法可以精制分离本专利技术化合物。 由上述方法得到的WSS2258及WSS2260，通过其分子量、紫外吸收光谱、1H-NMR谱及13C-NMR谱等的解析，确证为前述结构。 WSS2258的理化性质如下 (a)外观黄色粉末 (b)分子量1206 (c)分子式C51H43N13O11S6 (d)高分辨质谱(HR-TOF) 实测值1206.1625 理论值1206.1608(按C51H43N13O11S6计算)。 (e)1H-NMR谱 在氘代二甲基亚砜中，以500MHz频率测定的结果如图1。 (f)13C-NMR谱 在氘代二甲基亚砜中，以125MHz频率测定的结果如图2。 (g)对溶剂的溶解性 在二甲基亚砜、氯仿中略溶，在水、已烷、甲醇、乙醚、丙酮及乙酸乙酯中不溶。 (h)碱性、酸性、中性的区别中性。 WSS2260的理化性质如下 (a)外观黄色粉末 (b)分子量1137 (c)分子式C48H40N12O10S6 (d)高分辨质谱(HR-TOF) 实测值1137.1375 理论值1137.1393(按C48H40N12O10S6计算)。 (e)比旋度D2580.91(c 0.26，CHCl3)。 (f)1H-NMR谱 在氘代二甲基亚砜中，以500MHz频率测定的结果如图1。 (g)13C-NMR谱 在氘代二甲基亚砜中，以125MHz频率测定的结果如图2。 (h)对溶剂的溶解性 在二甲基亚砜、氯仿中略溶，在水、已烷、甲醇、乙醚、丙酮及乙酸乙酯中不溶。 (i)碱性、酸性、中性的区别中性。 本专利技术的有益效果是已经究明本专利技术化合物对于MRSA和VRE具有抑制活性。 附图说明 图1表示WSS2258在氘代二甲基亚砜中，以500MHz频率测定的1H-NMR谱。 图2表示WSS2258在氘代二甲基亚砜中，以125MHz频率测定的13C-NMR谱。 图3表示WSS2260在氘代二甲基亚砜中，以500MHz频率测定的1H-NMR谱。 图4表示WSS2260在氘代二甲基亚砜中，以125MHz频率本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化学结构式１表示的噻唑类化合物，　＊＊＊　式１　式中，Ｒ是化学结构式２表示的取代基或氨基。　＊＊＊　式２。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：野泽由利子，储以文，李俊英，
申请(专利权)人：大正制药株式会社，中国医药集团总公司四川抗菌素工业研究所，
类型：发明
国别省市：JP[日本]