一种炎症靶向的中性粒细胞递药系统及其应用技术方案

本发明专利技术公开了一种炎症靶向的中性粒细胞递药系统及其应用。所述的递药系统由中性粒细胞以及以直接或间接地方式载到中性粒细胞内或表面的治疗性物质或者检测性物质组成。本发明专利技术将中性粒细胞作为药物的载体，能够将药物主动靶向到炎症部位，提高药物在炎症部位的浓度。到达炎症部位的中性粒细胞在细胞因子的刺激下，异常激活，快速解体以“天网”形式死亡，有利于将所荷载的药物快速释放到靶部位，提高治疗效果，降低毒副作用。

An inflammatory targeting neutrophils delivery system and its application

The present invention discloses an inflammatory targeting neutrophils delivery system and its application. The drug delivery system consists of neutrophils and therapeutic or detectable substances that are directly or indirectly transported to the neutrophils or on the surface. The present invention uses neutrophils as a carrier of drugs, which can target the drug actively to the site of inflammation and improve the concentration of the drug in the inflammatory site. Neutrophil reaching the inflammatory site is activated under the stimulation of cytokines. The rapid disintegration is dead in the form of \Skynet\, which helps to release the loaded drugs to the target site quickly, improve the therapeutic effect and reduce the toxic and side effects.

【技术实现步骤摘要】
一种炎症靶向的中性粒细胞递药系统及其应用分案说明本申请是申请日为：2014年9月20日，名称为：“一种炎症靶向的中性粒细胞递药系统及其应用”，申请号为：2014104845774的分案申请。
本专利技术属于药物制剂领域，涉及一种炎症靶向的中性粒细胞递药系统及其应用，具体涉及一种以中性粒细胞为载体的靶向炎症部位的递送系统。
技术介绍
炎症指生物组织受到外伤、出血、或病原感染等刺激，激发的生理反应，其中包括红肿、发热、疼痛等症状。炎症反应是先天免疫系统为移除有害刺激或病原体及促进修复的一种重要防御机制，根据发病的原因分为感染性炎症、非特异性炎症及变态反应性炎症。感染性炎症是由病毒、细菌或细菌产物造成的炎症，通常用抗生素或抗真菌药物来治疗；非特异性炎症是用某种致炎因子于动物体内或体外引起炎症或其某个阶段的细胞组织反应，如缺血再灌注性损伤、术后损伤等，需要系统性治疗；变态反应性炎症是多型变态反应的终末表现如狼疮性皮炎，需要抗免疫治疗。目前，针对炎症组织全身给药后，由于其独特的病理特征，使得药物的靶向效率较低，全身毒副作用较大。炎症的病理特征主要包括局部组织变质、渗出和增生。由于炎症血管具有较高的通透性，血管内富含蛋白质的液体和白细胞渗出，导致炎症局部组织间质压升高。可见，炎症部位血管的高渗透性为药物从血管溢出并滞留于炎症部位提供了可能，但是由于较高的炎症组织间质压阻碍了药物进入炎症部位。由于抗炎药物较低的靶向性，使得一些感染性炎症如细菌性肺炎，治疗不及时，从而产生耐药性导致较高的死亡率。而对于一些炎症相关疾病的治疗，如缺血再灌注性脑损伤、术后肿瘤复发等，由于原发灶在周围被非特异性炎症组织所包围，治疗药物靶向效率降低，药效下降，副作用增加。如何以最小的剂量达到最佳的诊断和治疗效果一直以来都是困扰药剂工作者们的关键性问题，随着纳米
的发展和人们对生物体的不断深入了解，靶向递送系统应运而生。靶向递送系统主要分为三大类：被动靶向、主动靶向以及物理化学靶向。与以往的传递系统相比，虽然这些新兴的靶向递送系统已经有了质的飞跃，但是仍然存在靶向性差，毒副作用强，诊断治疗效果难以达到人们预期等的缺点，因此，极其需要寻找一种更为高效、低毒的靶向递送系统。免疫细胞，包括单核吞噬细胞(树状突细胞，单核细胞和巨噬细胞)，中性粒细胞和淋巴细胞。炎症过程中免疫细胞的渗出是炎症反应最为重要的特征，而中性粒细胞作为炎症发生时的“防御卫士”，被趋化因子吸引能够第一时间到达炎症部位。目前，仍未见中性粒细胞作为载体用于炎症部位药物、探针和显影剂递送研究的相同或相近报导。药物或纳米制剂荷载到中性粒细胞内存在一些有待解决的科学问题，如药物荷载的方式，细胞荷载药物、探针和显影剂的量，所荷载药物在细胞内稳定性以及细胞载体固有生理活性的维持等问题。
技术实现思路
为了克服上述现有技术的不足，本专利技术提供了靶向炎症组织的荷载药物的中性粒细胞递药系统。本专利技术的另一目的是提供该递药系统的应用。本专利技术的又一目的是提供一种治疗炎症的药物。一种炎症靶向的中性粒细胞递药系统，所述的递药系统由中性粒细胞以及以直接或间接地方式载到中性粒细胞内或表面的治疗性物质或者检测性物质组成。其中，所述的治疗性物质包括但不限于药物(化学合成药物、天然药物或天然药物提取物)、具有治疗作用的DNA、RNA、蛋白质或多肽中的一种或多种；所述的检测性物质选自探针、显影剂中的一种或多种。所述的间接地方式是指将纳米载体作为工具，将治疗性物质或者检测性物质先装载在纳米载体内，组成纳米制剂，再将纳米制剂荷载到中性粒细胞内或表面。所述的纳米载体优选自正电性、负电性或近中性的粒径为1-1000nm纳米制剂。所述的纳米载体包括但不限于金纳米粒/棒、磁性纳米粒、介孔二氧化硅纳米粒、石墨烯、脂质体、胶束、纳米乳、纳米球、纳米囊、微球、微丸或树枝状聚合物。所述的药物选自传出神经系统药物、中枢神经系统药、心血管系统药、激素及呼吸消化系统药、抗菌或抗病毒药物、抗肿瘤药物、维生素中的一种或多种。所述的药物优选自解热镇痛类药物、非甾体抗炎药物、抗肿瘤类药物、抗生素类药物、利尿药、降压药、降脂药、降血糖药、激素类药物或维生素类药物中的一种或多种。所述的药物进一步优选地西泮、苯妥英钠、氯丙嗪、氟西汀、美沙酮、甲氯芬酯、氯贝胆碱、硫酸阿托品、异丙肾上腺素、马来酸氯苯那敏、盐酸普鲁卡因、盐酸普萘洛尔、盐酸维拉帕米、盐酸胺碘酮、氯沙坦、硝酸甘油、多巴酚丁胺、辛伐他汀、氯吡格雷、哌唑嗪、西咪替丁、地芬尼多、西沙比利、联苯双酯、阿司匹林、吲哚美辛、盐酸氮芥、氟尿嘧啶、紫杉醇、阿莫西林、四环素、氨基糖苷、罗红霉素、氯霉素、左氟沙星、异烟肼、磺胺嘧啶、氟康唑、盐酸金刚烷胺、磷酸氟喹、格列苯脲、氢氯噻嗪、前列腺素、胰岛素、雌二醇、维生素A、维生素C中的一种或多种。本专利技术所述的炎症靶向的中性粒细胞递药系统在制备治疗或诊断炎症和/或炎症相关疾病的药物或试剂中的应用。其中，所述的炎症包括感染性炎症、非特异性炎症、变态反应性炎症以及炎症相关性疾病。所述的感染性炎症包括病毒、细菌或细菌产物造成的炎症；所述的非特异性炎症包括即物理性炎症，包括手术或外伤引起的红肿、疼痛等；变态反应性炎症包括狼疮性皮炎、过敏性哮喘、风湿性关节炎；炎症相关性疾病包括肿瘤术后复发的治疗、动脉粥样硬化、缺血缺氧性脑病。本专利技术将治疗性物质或者检测性物质先包覆在不同电性的纳米载体中(正电性、负电性、近中性，1-1000nm)，再将载药纳米载体(即纳米制剂)荷载到中性粒细胞内/表面；或者直接将治疗性物质或者检测性物质荷载到中性粒细胞内/表面，成功制备了以中性粒细胞为载体的递送系统。将所制备的中性粒细胞递药系统静脉注射到人体内，血液循环过程中，受到炎症区域释放的趋化因子的刺激，穿过炎症部位血管，沿着趋化因子浓度梯度，主动定位到炎症部位，提高了炎症部位药物浓度，保障了药效的发挥。研究表明，感染性炎症、非特异性炎症、变态反应性炎症以及炎症相关性疾病如肿瘤手术所引起的急性炎症都与中性粒细胞募集有关，因此利用中性粒细胞作为递药系统治疗炎症或炎症相关的疾病如肿瘤手术后利用急性炎症治疗肿瘤的复发，可以有效提高药物在靶部位的蓄积，提高药物的药效，降低其毒副作用。综上所述，荷载治疗性物质或者检测性物质的中性粒细胞，在炎症因子的引诱下，可以将治疗性物质或者检测性物质成功递送到炎症相关疾病部位，进行疾病的治疗和诊断，抑制疾病的发生和发展。一种治疗炎症和/或炎症相关疾病的药物，包含本专利技术所述的炎症靶向的中性粒细胞递药系统。所述的中性粒细胞递药系统中的治疗性物质可以为常规给药途径中对炎症和/或炎症相关疾病有治疗作用的药物，包括但不限于神经系统类药物、心脑血管类药、血液、呼吸、消化系统药、内分泌系统以及免疫调节药物如免疫增强药干扰素、免疫抑制剂环孢素等。一种诊断炎症和/或炎症相关疾病的试剂，包含本专利技术所述的炎症靶向的中性粒细胞递药系统。所述的中性粒细胞递药系统中的诊断性物质包括但不限于探针如DNA探针、荧光探针，造影剂如X线观察常用的碘制剂、硫酸钡以及核磁成像造影剂如钆喷酸葡胺等。本专利技术中所涉及的某些概念定义如下：纳米载体：即纳米级药物载体，是一种属于纳米级微观范畴的亚微粒药物载体输送系统。将药物包封于亚本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗炎症和/或炎症相关疾病的药物，其特征在于包含炎症靶向的中性粒细胞递药系统；所述的递药系统由中性粒细胞以及以间接地方式载到中性粒细胞内或表面的治疗性物质组成；所述的间接地方式是指将纳米载体作为工具，将治疗性物质先装载在纳米载体内，制成纳米制剂，再将纳米制剂荷载到中性粒细胞内或表面；所述的纳米载体为脂质体、胶束、纳米乳、纳米球、纳米囊、微球、微丸；其中，所述的治疗性物质选自药物、DNA、RNA、蛋白质中的一种或多种；所述的药物选自传出神经系统药物、中枢神经系统药、心血管系统药、呼吸系统药、消化系统药、抗菌或抗病毒药物、抗肿瘤药物中的一种或多种。

【技术特征摘要】
1.一种治疗炎症和/或炎症相关疾病的药物，其特征在于包含炎症靶向的中性粒细胞递药系统；所述的递药系统由中性粒细胞以及以间接地方式载到中性粒细胞内或表面的治疗性物质组成；所述的间接地方式是指将纳米载体作为工具，将治疗性物质先装载在纳米载体内，制成纳米制剂，再将纳米制剂荷载到中性粒细胞内或表面；所述的纳米载体为脂质体、胶束、纳米乳、纳米球、纳米囊、微球、微丸；其中，所述的治疗性物质选自药物、DNA、RNA、蛋白质中的一种或多种；所述的药物选自传出神经系统药物、中枢神经系统药、心血管系统药、呼吸系统药、消化系统药、抗菌或抗病毒药物、抗肿瘤药物中的一种或多种。2.根据权利要求1所述的药物，其特征在于所述的纳米载体选自正电性、负电性或近中性的粒径为1-1000nm的纳米制剂。3.根据权利要求1所述的药物，其特征在于所述的治疗性物质选自地西泮、苯妥英钠、氯丙嗪、氟西汀、美沙酮、甲氯芬酯、氯贝胆碱、硫酸阿托品、异丙肾上腺...

【专利技术属性】
技术研发人员：张灿，鞠曹云，温雅静，薛敬伟，赵泽恺，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32