分离棒酸及其药学上可接受的盐的新方法技术

从Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｓｐ．Ｐ６６２１ＦＥＲＭ Ｐ２８０４水性发酵肉汤分离棒酸及其药学上可接受的盐（如棒酸钾）的新的改进方法，即在介质ｐＨ５．８－６．２，温度约２０－４０℃的条件下用微量过滤法从发酵肉汤中除去菌丝体、大部分蛋白质和其它悬浮的固体颗粒，可任选地再用超滤法提纯已提纯过的肉汤（水相）。将这样提纯的肉汤用反渗透法浓缩，然后在一系列离心抽提器中，在介质ｐＨ为１－３的条件下，用水不相溶有机溶剂直接进行逆流提取，同时除去还存留的蛋白质，用水洗涤有机相，从所得有机相中除去水溶性杂质，将有机相在精馏塔中真空干燥至含水量低于０．１体积％，然后蒸发浓缩，用活性炭处理进行脱色，然后将存在于干燥有机相（最宜存在于乙酸乙酯相）的棒酸，通过与Ｎ，Ｎ′－二异丙基亚乙基二胺在大致室温的温度下反应，生成中间体二棒酸Ｎ，Ｎ′－二异丙基亚乙基二胺，而加以分离和提纯，将该中间体分离，然后和２－乙基己酸钾在异丙醇中反应，得到高纯度的棒酸钾盐。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

(IPC C12P 17/18，C07D 498/04)本专利技术属于制药工业领域，涉及从Streptomyces sp.p6621 FERM P2804的发酵肉汤中分离棒酸及其药学上可接受的盐的新的改进方法。技术问题人们始终寻求从产棒酸微生物得到的发酵肉汤中分离制备纯棒酸及其药学上可接受的盐(如棒酸钾)的新的改进方法，在该方法中可避免繁杂的常规分离方法和所需产物的色谱提纯法。现有技术棒酸是下式所示(2R，5R，Z)-3-(2-羟基亚乙基)-7-氧代-4-氧杂-1-氮杂二环〔3.2.0〕庚烷-2-羧酸的俗名， 其碱金属盐和酯是活性β-内酰胺酶抑制剂，这种酶是由某些G+或G-微生物产生的。除了抑制β-内酰胺酶的作用之外，棒酸及其碱金属盐与青霉素类和头孢菌素类β-内酰胺类抗生素合用还具有协同作用。因此，棒酸及其盐被用在盖仑派医学制剂中以预防内酰胺类抗生素的失活。市售制剂含较稳定的棒酸的钾盐(酸单独是相当不稳定的)和阿莫西林三水合物。通过产棒酸微生物的发酵制备棒酸。这些微生物是属于不同的链霉菌属菌株的各种微生物，如S.clavuligerus NRRL 3585，S.iumonine本文档来自技高网...

【技术保护点】
从Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　ｓｐ．Ｐ６６２１　ＦＥＲＭ　Ｐ２８０４的水性发酵肉汤中分离棒酸及其药学上可接受的盐的方法，其特征在于：在约２０－４０℃温度和介质ｐＨ５．８－６．２的条件下，用微量过滤法从发酵肉汤中除去菌丝体、大部分蛋白质和其它悬浮固体颗粒，可任选地再用超滤法提纯已提纯过的肉汤（水相），将这样提纯的肉汤用反渗透法浓缩，然后在一系列离心抽提器中，在介质ｐＨ值为１－３的条件下，用水不相溶有机溶剂直接进行逆流提取，同时除去还存留的分离的蛋白质，用水洗涤有机相，在精馏塔中真空干燥至含水量低于０．１体积％，然后蒸发浓缩，用活性炭处理进行脱色，然后将存在于完全干燥的有机相中的棒酸通过与Ｎ，Ｎ′－...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：E卡普达，
申请(专利权)人：莱克药物与化学公司dd，
类型：发明
国别省市：SI[斯洛文尼亚]