反式－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－氯－３－苯基茚满－１－基）－１，２，２－三甲基哌嗪的琥珀酸盐和丙二酸盐，及其作为药物的用途制造技术

４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－氯－３－苯基茚满－１－基）－１，２，２－三甲基哌嗪琥珀酸氢盐或丙二酸氢盐，包含这些盐的药物组合物及其医学用途，包括精神分裂症及其他精神疾病的治疗。还描述了制备４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－氯－３－苯基茚满－１－基）－１，２，２－三甲基哌嗪的方法及其医学用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,3s)－6－氯－3－苯基茚满－1－基)－1,2,2－三甲基哌嗪的琥珀酸盐和 ...的制作方法
本专利技术涉及4-((1R，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-1，2，2-三甲基哌嗪，尤其涉及其琥珀酸氢盐与丙二酸氢盐，制备4-((1R，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-1，2，2-三甲基哌嗪及其盐的方法，含有这些盐的药物组合物及其医学用途，包括精神分裂症或其他涉及精神病症状的疾病的治疗。
技术介绍
化合物，即本专利技术的主题具有通式(I)的结构 并且如EP638 073所述。EP 638 073涵盖了一组在哌嗪环的2-和/或3-位被取代的3-芳基-1-(1-哌嗪基)茚满的反式异构体。据称这些化合物对多巴胺D1和D2受体以及5-HT2受体具有高度亲和力且被建议可用于中枢神经系统的疾病、包括精神分裂症的治疗。EP 638 073并未公开上述式(I)化合物的特定的对映异构体形式，而仅仅公开了外消旋体形式的反式异构体。Bфgesф等在J.Med.Chem.，1995，38，p4380～4392中已经公开了富马酸盐形式的上述式(I)化合物的对映异构体，参阅其表5，化合物(-)-38。该文献得出结论认为该化合物的(-)-对映异构体38是一种有效的D1/D2拮抗剂，其在体外显著出一定的D1选择性而在体内其对D1和D2显示出等效的拮抗作用。该化合物还被描述成一种有效的5-HT2拮抗剂并且对α1-肾上腺素能受体具有高度亲和力。还指出该化合物在大鼠中不会引起僵直性昏厥。Klaus P.Bфgesф在“Drug Hunting，the Medicinal Chemistry of 1-Piperazino-3-phenylindans and Related Compounds”，1998，ISBN 87-88085-10-4还已经描述了上述式(I)化合物的相应的外消旋物以及富马酸盐(参阅表3中的化合物69，p47以及表9A，p101)。这样，式(I)化合物是一种混合的D1/D2拮抗剂、5-HT2拮抗剂，并且对α1肾上腺素能受体也具有亲和性。在下文中，简要概括了不同疾病分别与多巴胺D1和D2受体、5-HT2受体及α1肾上腺素能受体之间的关系。精神分裂症的病原学是未知的，但是形成于1960年代早期的精神分裂症的多巴胺假设(Carlsson，Am.J.Psychiatry，1978，135，164～173)已经为理解导致这种疾病的生物学机制提供了一种理论框架。这种假设的最简单的形式是，该多巴胺假设认为精神分裂症与一种高多巴胺能的状态(hyperdopaminergic state)有关，这种观点得到了如下事实的支持当今在市场上出售的所有精神抑制药物都发挥了一定的多巴胺D2受体拮抗作用(参阅Science and Medicine 1995，2，28～37)。然而，在大脑的边缘区域中的多巴胺D2受体的拮抗作用在精神分裂症的阳性症状的治疗中起关键作用这一说法得到普遍的认可，但是在大脑的纹状体区域中的D2受体的阻滞却导致了锥体外系症状(EPS)。如EP 638 073所述，已经在对精神分裂症患者的治疗中使用一些所谓“非典型”抑制精神的化合物、特别是使用氯氮平的过程中观察到混合的多巴胺D1/D2受体抑制的大致情况。还已经提出中央α1拮抗作用有助于改善精神抑制特性(Millan等，JPET，2000，292，38～53)。此外，选择性的D1拮抗剂与睡眠障碍及酗酒的治疗有关(D.N.Eder，Current Opinion in Investigational Drugs，2002，3(2)，284～288)。多巴胺还可能在情感障碍的病原学中起着重要的作用。(P.Willner，Brain.Res.Rev.1983，6，211～224，225～236和237～246；J.Med.Chem.，1985，28，1817～1828)。在EP 638 073中，描述了对5-HT2受体具有亲和性的化合物，特别是5-HT2受体拮抗剂，是如何被提议用于治疗不同的疾病，例如精神分裂症，包括精神分裂症患者中呈阴性症状的精神分裂症、抑郁症、焦虑症、睡眠障碍、偏头痛、以及精神抑制药物引起的帕金森综合症。还提出5-HT2受体拮抗作用能够降低由于典型的精神抑制药物所引起的锥体束外副作用的发病率(Balsara等，Psychopharmacology，1979，62，67～69)。附图简要说明附图说明图1显示了式I化合物琥珀酸氢盐α晶型的X射线粉末衍射图(使用铜Kα1射线(λ＝1.5406)得到的)图2显示了式I化合物琥珀酸氢盐β晶型X射线粉末衍射图(使用铜Kα1射线(λ＝1.5406)得到的)图3显示了式I化合物丙二酸氢盐的X射线粉末衍射图(使用铜Kα1射线(λ＝1.5406))得到的。专利技术详述本专利技术的盐现已发现，式(I)化合物的琥珀酸氢盐和丙二酸氢盐的水溶性显著高于相应的富马酸盐的水溶性。本文所使用的术语式(I)化合物的“琥珀酸氢盐”是指1∶1的式(I)化合物与琥珀酸的盐。本文所使用的术语式(I)化合物的“丙二酸氢盐”是指1∶1的式(I)化合物与丙二酸的盐。已发现琥珀酸氢盐比富马酸盐和丙二酸氢盐更稳定并且是非吸湿性的。已经发现式I化合物的丙二酸氢盐当被暴露于光线下时具有类似于富马酸盐的稳定性，并且当暴露于60℃/80％相对湿度(RH)下时更稳定，但是在90℃下时不如富马酸盐稳定。然而90℃是一种强应力的状态，并且在通常状况下不必涉及稳定性。当相对湿度上升到95％时，丙二酸盐逐渐吸收高达1％的水，但没有滞后现象。因此，它被认为是非吸湿性的，但具有良好的湿润特性，这种良好的湿润特性显示出有利的溶解特性。本专利技术还涉及本专利技术的晶体盐，这包括例如本专利技术的盐的脱水物、水合物、及溶剂化物。术语脱水物是指不含晶体结合水的本专利技术的盐。水合物是指包含晶体结合的水分子的本专利技术的盐。水合物通常是在有一些水存在条件下形成盐来制备的。溶剂化物是指包含晶体结合溶剂分子的本专利技术的盐。溶剂化物通常通过在溶剂存在条件下形成琥珀酸盐来制备。在单一溶剂化物中的溶剂分子可以具有一种或两种或多种不同的溶剂。溶剂化物可以包括水作为两种或多种有机溶剂之一，或者仅仅含非水溶剂。本专利技术的一个实施方案涉及1∶1的反式-4-((1R，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-1，2，2-三甲基哌嗪，即式(I)化合物，与琥珀酸的结晶脱水物形式的盐。本专利技术者已经发现式I化合物的琥珀酸氢盐的2种晶体形式(命名为α和β)。这样，一个实施方案涉及式I化合物的琥珀酸氢盐的晶体形式，该形式被命名为α且其特征在于下述(i)～(iii)中的一项或多项(i)如图1所示的X射线粉末衍射图；(ii)使用铜Kα1射线(λ＝1.5406)得到的如表1所示的X射线粉末衍射图，其中显示出以2θ角给出的主峰；(iii)具有显示出在139～141℃开始的吸热线的DSC(差示扫描量热法)迹线。另一个实施方案涉及式I化合物的琥珀酸氢盐的晶体形式，该形式被命名为β且其特征在于下述(i)～(iii)中的一项或多项(i)如图2所示的X射线粉末衍射图；(ii)使用铜Kα1射线(λ＝1.5406)得到的如表1所示的X射线粉末衍射图，其中显本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物的琥珀酸盐或丙二酸盐＊＊＊（Ⅰ）［反式－４－（（１Ｒ，３Ｓ）－６－氯－３－苯基茚满－１－基）－１，２，２－三甲基哌嗪］。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：H洛佩斯德迪戈，O尼尔森，LM林加德，H斯瓦纳，AC达尔，M霍维尔斯，B邦安德森，LO林索，
申请(专利权)人：H隆德贝克有限公司，
类型：发明
国别省市：DK[丹麦]