合成(S)-1-(3,5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇的方法技术

本发明专利技术涉及制备（Ｓ）－１－（３，５－双（三氟甲基）－苯基）乙－１－醇（ＣＡＳ＃３００７１－９３－３）的新方法。该化合物用作合成制备具有药学活性的化合物的中间体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,5－双(三氟甲基)－苯基)乙－1－醇的方法
技术介绍
本专利技术涉及制备(S)-1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇(CAS#30071-93-3)的方法，(S)-1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇用作制备某些治疗剂的中间体。具体地，本专利技术提供了制备(S)-1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇的方法，(S)-1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇是合成药物化合物的中间体。本领域中公开的制备(S)-1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇的一般方法导致所需的产物的相对低的和不一致的得率。此类方法的一些依赖于使用昂贵的过渡金属催化剂。与以前已知的方法相反，本专利技术提供了以相对高的得率和对映异构体纯度制备(S)-1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇的有效方法。将理解，(S)-1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇是尤其有用的一类治疗剂的重要的中间体。同样，需要开发制备(S)-1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇的方法，其容易按比例放大，避免使用过渡金属催化剂，使用节省成本的并且容易获得的试剂，并且因此能够实际应用于大规模生产。因此，本专利技术提供了通过非常简单的短的和高度有效的合成制备(S)-1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇的方法。专利技术概述本专利技术的新方法涉及(S)-1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇的合成。具体地，本专利技术涉及制备下式化合物的新方法 该化合物是具有药学活性的化合物的合成的中间体。具体地，此类化合物是P物质(神经激肽-1)受体拮抗剂，其用于例如治疗炎性疾病、精神病和呕吐。专利技术详述本专利技术涉及下式(S)-1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇的制备方法 制备(S)-1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇的一般方法如下 根据本专利技术的该实施方案，在烟碱腺嘌呤二核苷酸(NAD)或者烟碱腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP)和辅因子再循环系统存在下，用醇脱氢酶处理1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-酮比现有技术公开的方法以更高的得率、更大的对映异构体纯度和更有效的途径提供了(S)-1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇。制备(S)-1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇的一般方法的一个实施方案如下 根据本专利技术的该实施方案，在烟碱腺嘌呤二核苷酸(NAD)，包含甲酸来源和甲酸脱氢酶；或者葡萄糖来源和葡萄糖脱氢酶的辅因子再循环系统存在下，用醇脱氢酶处理1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-酮比现有技术公开的方法以更高的得率、更大的对映异构体纯度和更有效的途径提供了(S)-1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇。在一个实施方案中，本专利技术涉及制备(S)-1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇的方法，其包括在NAD、甲酸来源和甲酸脱氢酶存在下用醇脱氢酶处理1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-酮以得到(S)-1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇。在另一个实施方案中，本专利技术涉及制备(S)-1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇的方法，其包括在NAD、葡萄糖来源和葡萄糖脱氢酶存在下用醇脱氢酶处理1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-酮以得到(S)-1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇。本专利技术的一个具体实施方案涉及制备下式的(S)-1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇的方法 其包括在烟碱腺嘌呤二核苷酸和辅因子再循环系统存在下用醇脱氢酶处理式 的1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-酮，以得到式 的(S)-1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇。本专利技术的另一实施方案涉及制备下式的(R)-1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇的方法 其包括在烟碱腺嘌呤二核苷酸和辅因子再循环系统存在下用醇脱氢酶处理式 的1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-酮，以得到式 的(R)-1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇。在本专利技术中，辅因子再循环系统包括包含甲酸来源和甲酸脱氢酶；或者葡萄糖来源和葡萄糖脱氢酶的那些辅因子再循环系统。在本专利技术中，醇脱氢酶包括选自来自红串红球菌(Rhodococcuserythropolis)的醇脱氢酶；来自近平滑假丝酵母(Candidaparapsilosis)的醇脱氢酶；和来自博伊丁氏假丝酵母(Candidaboidinii)的醇脱氢酶的那些醇脱氢酶。在本专利技术中，醇脱氢酶可以以约3-7KU/L(千单位/升)的浓度存在。在本专利技术中，醇脱氢酶可以以约3KU/L的浓度存在。千单位(KU)是测量酶活性的标准单位。这些酶的标准活性的单位是本领域技术人员公知的。在本专利技术中，甲酸来源包括选自甲酸钠和甲酸的那些来源。在本专利技术中，甲酸来源可以以约500mM的浓度存在。在本专利技术中，甲酸脱氢酶包括选自甲酸脱氢酶的那些。在本专利技术中，甲酸脱氢酶可以以约2.9-3.8KU/L(千单位/升)(或0.7-1g/L)的浓度存在。在本专利技术中，甲酸脱氢酶可以以约2.9KU/L(或0.7g/L)的浓度存在。在本专利技术中，烟碱腺嘌呤二核苷酸(NAD)可以以约0.7-1g/L的浓度存在。在本专利技术中，烟碱腺嘌呤二核苷酸可以以约1g/L的浓度存在。在本专利技术中，葡萄糖来源包括选自葡萄糖的那些来源。在本专利技术中，葡萄糖来源可以以约450-600mM的浓度存在。在本专利技术中，葡萄糖脱氢酶包括选自葡萄糖脱氢酶103(Biocatalytics)的那些葡萄糖脱氢酶。在本专利技术中，葡萄糖脱氢酶可以以约2.1-4.2KU/L(千单位/升)(或0.035-0.7g/L)的浓度存在。在本专利技术中，反应混合物可以包含水性缓冲液，如磷酸盐缓冲液。在本专利技术中，反应混合物可以还包含有机溶剂，如庚烷、己烷或戊烷。在本专利技术的实施方案中，反应混合物可以还包含有机溶剂，其是庚烷。在本专利技术的实施方案中，有机溶剂可以以0-5％v/v的浓度存在。在本专利技术的实施方案中，反应混合物的pH保持在pH6-8。在本专利技术的实施方案中，反应混合物的pH保持在pH6.5-7.5。在本专利技术的实施方案中，反应混合物的pH保持在pH6.8-7.3，如通过加入酸或者碱。在本专利技术的实施方案中，反应混合物的温度保持在约26-33℃。在本专利技术的另一个实施方案中，反应混合物的温度保持在约30℃。为了方便起见，在与(S)-1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇反应前，醇脱氢酶、NAD和甲酸来源和甲酸脱氢酶可以一起原位接触。同样为了方便起见，在与(S)-1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇反应前，醇脱氢酶、NAD和葡萄糖来源和葡萄糖脱氢酶可以一起原位接触。根据本专利技术得到的(S)-1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇可以在进一步反应中直接用作原料或者在纯化后用作原料。在进一步的实施方案中，本专利技术涉及纯化或者增强(S)-1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇的对映异构体纯度的方法，其包括用包含庚烷的溶剂萃取反应混合物；浓缩溶剂；并结晶(S)-1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇。在该另一实施方案的一方面，用包含庚烷的溶剂萃取反应混合物在约50-55℃的温度进行。本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备下式化合物的方法：＊＊＊其包括：在烟碱腺嘌呤二核苷酸和辅因子再循环系统存在下用醇脱氢酶处理式：＊＊＊的１－（３，５－双（三氟甲基）－苯基）乙－１－酮，以得到式：＊＊＊的化合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：JC穆尔，MD特鲁波，JM波拉，DJ波拉，MG斯塔尔，
申请(专利权)人：默克公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]