一种靶向于肝癌的9‑氯‑1,2,3,4‑四氢吖啶‑铂(II)配合物的合成及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种靶向于肝癌的9‑氯‑1,2,3,4‑四氢吖啶‑铂(II)配合物的合成及其应用，属于医药技术领域。旨在提供一种结构新颖的二氯·二甲基亚砜·9‑氯‑1,2,3,4‑四氢吖啶合铂(II)配合物，以及它的合成方法和应用。所述的二氯·二甲基亚砜·9‑氯‑1,2,3,4‑四氢吖啶合铂(II)配合物的化学结构式如下所示：

A target to liver cancer 9 1,2,3,4 four hydrogen chloride acridine platinum (II) complexes: synthesis and Application

【技术实现步骤摘要】
一种靶向于肝癌的9-氯-1,2,3,4-四氢吖啶-铂(II)配合物的合成及其应用
本专利技术涉及医药
，具体涉及一种靶向于肝癌的9-氯-1,2,3,4-四氢吖啶-铂(II)配合物的合成及其应用。
技术介绍
近20世纪70年代以来，顺铂已被临床广泛用于治疗睾丸癌、宫颈癌、膀胱癌、卵巢癌、头颈部恶性肿瘤以及小细胞或非小细胞肺癌等多种恶性肿瘤，是治疗实体肿瘤最有效和常用的药物之一(Rosenberg,B.；etal.Nature,1965,205:698-699.)，但在正常组织中的严重不良反应常限制其临床应用，顺铂不良反应有耳毒性、胃肠道毒性、骨髓抑制、变态反应及肾毒性(LiangH.；etal.Eur.J.Med.Chem.,2015,92:302-313.)。因此，研发出新型高效、低毒、高选择性的铂类抗肿瘤化疗药物迫在眉睫。值得我们关注的是，肝癌是一种临床常见的恶性肿瘤，在人类最常见的实体肿瘤中列第5位，其死亡率位于恶性肿瘤的第2位，目前全世界每年新增肝癌病例超过100万；且肝癌容易转移，不少肝癌患者在诊断时肿瘤就发生了转移，无法完全切除肿瘤，即便是手术切除了肿瘤，但是手术后很快就复发或发生了转移(樊嘉,王征.国际消化病杂志,2013,2:73-74.)。这就迫切地需要科研工作者们去设计和研发出系列靶向于肝癌的高活性、低毒性的新型抗肿瘤药物。近年来，以肝癌为瘤株的药物设计与研究取得了明显的成果。如Qin设计了氧化阿朴啡生物碱衍生物的钴(II)、镍(II)和锌(II)配合物，它们对肝癌细胞Hep-G2有很好的抑制作用，其IC50值分别为0.66±0.11、0.20±0.09和0.39±0.03μM，其活性远高于氧化阿朴啡生物碱配体；研究还发现它们可以将Hep-G2细胞周期阻滞在S期并诱导肿瘤细胞凋亡。Chan报道了葫芦素B也能将肝癌BEL-7402细胞阻滞于S期，且通过口服的给药的方式在低浓度下能抑制BEL-7402荷瘤小鼠模型的生长(Chan,K.T.；etal.CancerLett.,2010,2941:118-124.)。尽管抑制肝癌细胞增殖的化合物或药物能得到很好的发现，但是这些发现仅仅用于体外抗肿瘤活性的研究，几乎没有进行临床实验；所以迫切需要设计出系列靶向于肝癌的低毒性、高活性和靶向性的新型抗肿瘤药物(包括无机金属抗肿瘤配合物)。另一方面，9-氯-1,2,3,4-四氢吖啶作为临床药物他克林的上游原料，其母环结构具有较好的芳香平面性，是一种优良的有机配体；但是，还尚未见有以9-氯-1,2,3,4-四氢吖啶和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)进行配位反应得到二氯·二甲基亚砜·9-氯-1,2,3,4-四氢吖啶合铂(II)的合成方法和应用的相关报道。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种结构新颖的二氯·二甲基亚砜·9-氯-1,2,3,4-四氢吖啶合铂(II)配合物，以及它的合成方法和应用。本专利技术所述的二氯·二甲基亚砜·9-氯-1,2,3,4-四氢吖啶合铂(II)配合物(1)，分子式为C15H18Cl3NOPtS，分子量为559.98g/mol，其化学结构式如下所示：上述二氯·二甲基亚砜·9-氯-1,2,3,4-四氢吖啶合铂(II)配合物1的合成方法为：称取一定物质的量的9-氯-1,2,3,4-四氢吖啶和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，溶解于极性溶剂中，在加热或回流下进行配位反应，即得到黄色目标产物。其合成路线如下：合成方法包括以下步骤：1)按化学计量比称取9-氯-1,2,3,4-四氢吖啶和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，溶于极性溶剂中，得到混合溶液；2)所得混合溶液于25～90℃条件下反应；3)所得反应液过滤，沉淀物经洗涤、干燥，即得到黄色目标产物配合物。该方法的步骤1)中，所述的金属盐为二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，该盐和9-氯-1,2,3,4-四氢吖啶的物质的量之比为3：1～0.5：1。该方法的步骤1)中，所述的极性溶剂为选自甲醇、水、乙腈、二甲基亚砜、乙醇和丙酮的一种或它们中任意两种以上的组合。当它们中两种以上的极性溶剂混合时，其配比可为任意比。所述极性溶剂的用量可根据实验的需要来确定，通常情况下，以1mmol的二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)计算，全部原料所用极性溶剂的总用量一般为25～120mL。在具体的溶解步骤中，可将二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)和9-氯-1,2,3,4-四氢吖啶分别用极性溶剂溶解，混合在一起反应；也可将9-氯-1,2,3,4-四氢吖啶和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)混合后再加极性溶剂。该方法的步骤2)中，混合溶液在25～90℃条件下反应的时间通常为4～48h，产率即可在85％以上。该方法的步骤3)中，洗涤时通常是依次用水、甲醇、乙醚进行洗涤。干燥条件为40～65℃条件下的真空干燥。本方法中，产物一般以固体(黄色晶体)的形式大量生成，如果前序步骤1)中溶剂对产物的溶解性较好或极性溶剂加入的量较大时，则反应后的黄色溶液可能呈澄清状态，此时可将反应后溶液通过减压蒸馏以除去部分溶剂，使产物主要以沉淀形式析出，取出析出的黄色沉淀后再进行下一步操作。本专利技术所述合成方法中涉及的9-氯-1,2,3,4-四氢吖啶(简称配体L，下同)可参考现有文献(Broichhagen,J.；etal.Angew.Chem.Int.Ed.,2014,53:7657-7660.)进行制备；另一种原料二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)为顺式二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，可参考现有文献(Al-Allaf,T.A.K.；etal.Transit.Met.Chem.,1998,23:403-406.)进行制备，在本申请中简写cis-PtCl2(DMSO)2。本专利技术还包括上述二氯·二甲基亚砜·9-氯-1,2,3,4-四氢吖啶合铂(II)配合物1在制备抗肿瘤药物中的应用。本专利技术还包括上述二氯·二甲基亚砜·9-氯-1,2,3,4-四氢吖啶合铂(II)配合物1为有效成份制备的抗肿瘤药物。本专利技术以9-氯-1,2,3,4-四氢吖啶为活性配体，与二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)配位反应合成了一种具有抗肿瘤活性的9-氯-1,2,3,4-四氢吖啶-铂(II)配合物1，通过考察其对多种肿瘤细胞株的生长抑制作用，研究发现配合物1表现出靶向于抑制肝癌Hep-G2细胞的生长，其IC50值为10.48±0.83μM，比经典的金属基抗癌药物顺铂具有更好的体外抗肿瘤活性，同时也表现出比9-氯-1,2,3,4-四氢吖啶配体更优越的体外抗肿瘤活性，具有潜在的药用价值，有望用于各种抗肿瘤药物的制备。与现有技术相比，本专利技术提供了一种新的9-氯-1,2,3,4-四氢吖啶的铂(II)配合物即二氯·二甲基亚砜·9-氯-1,2,3,4-四氢吖啶合铂(II)配合物1，以及它的合成方法和应用；并考察了它对NCI-H460、Hep-G2、SK-OV-3、MGC80-3等人类肿瘤细胞株的增殖抑制活性，结果表明其具有显著的体外抗肿瘤活性(尤其它能选择性抑制肝癌Hep-G2细胞的生长，其IC50值为10.48±0.83μM)，且细胞毒性很小(IC50值为66.70±0.74μM)，具有较好的潜在药用价值，有望用于各种本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种靶向于肝癌的9‑氯‑1,2,3,4‑四氢吖啶‑铂(II)配合物，其特征在于，化学结构式如下所示：

【技术特征摘要】
1.一种靶向于肝癌的9-氯-1,2,3,4-四氢吖啶-铂(II)配合物，其特征在于，化学结构式如下所示：2.一种如权利要求1所述的靶向于肝癌的9-氯-1,2,3,4-四氢吖啶-铂(II)配合物的合成方法，其特征在于，将9-氯-1,2,3,4-四氢吖啶和二氯·二甲基亚砜合铂(II)按物质的量比为3～0.5:1称取，将二者在极性溶剂中进行配位反应，即得黄色目标产物配合物。3.根据权利要求2所述的靶向于肝癌的9-氯-1,2,3,4-四氢吖啶-铂(II)配合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤1：将9-氯-1,2,3,4-四氢吖啶和二氯·二甲基亚砜合铂(II)按物质的量比为3～0.5:1称取，溶于极性溶剂中，得到混合溶液；步骤2：将所得混合溶液于25～90℃条件下反应；步骤3：将所得反应液过滤，沉淀物经洗涤、干燥，即得到黄色目标产物配合物。4.根据权利要求2或3所述的靶向于肝癌的9-氯-1,2,3,4-四氢吖啶-铂(II)配合物的合成方法，...

【专利技术属性】
技术研发人员：覃其品，谭明雄，王书龙，罗旭健，
申请(专利权)人：玉林师范学院，
类型：发明
国别省市：广西,45