一种依度沙班中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种高纯度依度沙班中间体(1S，3R，4R)‑3‑叔丁氧羰基氨基‑4‑羟基‑环己烷甲酸的制备方法。以式(Ⅳ)所示3‑氨基‑4‑羟基‑环己烷羧酸酯为原料，经氨基保护基保护后得到式(Ⅴ)所示3‑叔丁氧羰基氨基‑4‑羟基‑环己烷羧酸酯，再经酶催化酯化拆分得到光学纯的式(Ⅶ)所示的(1S，3R，4R)‑3‑叔丁氧羰基氨基‑4‑羟基‑环己烷羧酸酯，最后经氢氧化锂水解得到式(Ⅵ)所示的(1S，3R，4R)‑3‑叔丁氧羰基氨基‑4‑羟基‑环己烷甲酸。本发明专利技术的方法具有操作简单、绿色环保、选择性高，成本低等优点，可实现大规模工业生产，便于工业推广应用。

【技术实现步骤摘要】
一种依度沙班中间体的制备方法
本专利技术涉及一种药物中间体的制备方法，特别是依度沙班中间体的制备方法。
技术介绍
依度沙班(edoxaban)是日本第一三共株式会社研制的一种新型小分子口服抗凝药，是凝血因子Xa的直接抑制剂，可有效的抑制血栓的形成。2015年1月美国食物药品管理局(FDA)批准了依度沙班的上市，商品名为Savaysa。其中，式7及式6化合物是依度沙班重要中间体，具体结构式如下：其中，式7化合物已有市售产品，但是其价格昂贵。且目前专利报道的式7化合物的合成方法的成本也很高，如CN201510719370.5和US7342014B2，其合成路线如下：在这条路线中，原料手性烯酸价格比较昂贵，使得生产成本大大增加，并且在美国专利公开的反应方法中还需要用到剧毒危险的叠氮化钠，具有安全隐患，不利于工业化生产。式6化合物虽然没有市售产品，但是目前已有CN106316889A报道了式6化合物的合成方法，上述专利公布了以下路线：上述方法同样是以价格昂贵的手性的(S)-环己烯1-甲酸为原料，先得到内酯，再合成式6化合物，使得式6化合物的生产成本大大增加，不适合工业化生产。因此，现在急需一本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式(Ⅵ)所示依度沙班中间体的方法，其特征在于，包括以下步骤：

【技术特征摘要】
1.一种制备式(Ⅵ)所示依度沙班中间体的方法，其特征在于，包括以下步骤：其中，R表示C1～C6的烷基，PG表示氨基保护基；(1)将式Ⅳ所示化合物溶解在有机溶剂中，在碱性条件下，加入氨基保护基化合物反应，分离纯化得到式(Ⅴ)所示的化合物；(2)将步骤(1)所得式Ⅴ化合物溶解在有机溶剂中，在10℃～60℃下加入脂肪酶和酰基供体，反应至产物VII的de值＞99％，分离纯化，得到式Ⅶ所示的化合物；(3)将步骤(2)所得式Ⅶ化合物溶解在有机溶剂中，加入氢氧化锂水解，得到光学纯的式(Ⅵ)所示的(1S，3R，4R)-3-叔丁氧羰基氨基-4-羟基-环己烷甲酸。。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：R选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基或异丁基；PG选自叔丁氧羰基。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤(2)中，所述脂肪酶选自猪胰脂肪酶、牛胰脂肪酶、诺维信435、褶皱假丝酵母脂肪酶、解脂假丝酵母脂肪酶、米曲霉产脂肪酶、脂肪酶AK、或脂肪酶PS；优选猪胰脂肪酶、牛胰脂肪酶、脂肪酶PS中的一种或几种。4.根据权利要求3所述的方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：谢开龙，王鸿江，孙大召，郭鹏，
申请(专利权)人：爱斯特成都生物制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51