一种依度沙班中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种高纯度依度沙班中间体(1S，3R，4R)‑3‑叔丁氧羰基氨基‑4‑羟基‑环己烷甲酸的制备方法。以式(Ⅳ)所示3‑氨基‑4‑羟基‑环己烷羧酸酯为原料，经氨基保护基保护后得到式(Ⅴ)所示3‑叔丁氧羰基氨基‑4‑羟基‑环己烷羧酸酯，再经酶催化酯化拆分得到光学纯的式(Ⅶ)所示的(1S，3R，4R)‑3‑叔丁氧羰基氨基‑4‑羟基‑环己烷羧酸酯，最后经氢氧化锂水解得到式(Ⅵ)所示的(1S，3R，4R)‑3‑叔丁氧羰基氨基‑4‑羟基‑环己烷甲酸。本发明专利技术的方法具有操作简单、绿色环保、选择性高，成本低等优点，可实现大规模工业生产，便于工业推广应用。

【技术实现步骤摘要】
一种依度沙班中间体的制备方法
本专利技术涉及一种药物中间体的制备方法，特别是依度沙班中间体的制备方法。
技术介绍
依度沙班(edoxaban)是日本第一三共株式会社研制的一种新型小分子口服抗凝药，是凝血因子Xa的直接抑制剂，可有效的抑制血栓的形成。2015年1月美国食物药品管理局(FDA)批准了依度沙班的上市，商品名为Savaysa。其中，式7及式6化合物是依度沙班重要中间体，具体结构式如下：其中，式7化合物已有市售产品，但是其价格昂贵。且目前专利报道的式7化合物的合成方法的成本也很高，如CN201510719370.5和US7342014B2，其合成路线如下：在这条路线中，原料手性烯酸价格比较昂贵，使得生产成本大大增加，并且在美国专利公开的反应方法中还需要用到剧毒危险的叠氮化钠，具有安全隐患，不利于工业化生产。式6化合物虽然没有市售产品，但是目前已有CN106316889A报道了式6化合物的合成方法，上述专利公布了以下路线：上述方法同样是以价格昂贵的手性的(S)-环己烯1-甲酸为原料，先得到内酯，再合成式6化合物，使得式6化合物的生产成本大大增加，不适合工业化生产。因此，现在急需一种经济、安全、易于生产工艺放大的可行的高纯度依度沙班中间体的制备方法。
技术实现思路
针对上述问题，本专利技术提供了一种新型的高纯度依度沙班中间体(1S，3R，4R)-3-叔丁氧羰基氨基-4-羟基-环己烷甲酸(Ⅵ)的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：(1)将式Ⅳ所示化合物溶解在有机溶剂中，在碱性条件下，加入氨基保护基化合物反应，分离纯化得到式(Ⅴ)所示的化合物；(2)将步骤(1)所得式Ⅴ化合物溶解在有机溶剂中，在10℃～60℃下加入脂肪酶(请概括优选酶的种类)和酰基供体，反应至产物VII的de值＞99％，分离纯化，得到式Ⅶ所示的化合物；(3)将步骤(2)所得式Ⅶ化合物溶解在有机溶剂中，加入氢氧化锂水解，得到光学纯的式(Ⅵ)所示的(1S，3R，4R)-3-叔丁氧羰基氨基-4-羟基-环己烷甲酸。其中，R表示C1～C6的烷基，所述C1～C6的烷基是指C1、C2、C3、C4、C5、C6的烷基，即具有1～6个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基等等；PG表示氨基保护基。进一步地，R选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基或异丁基。进一步地，上述步骤(2)中，所述脂肪酶选自：猪胰脂肪酶、牛胰脂肪酶、诺维信435、褶皱假丝酵母脂肪酶、解脂假丝酵母脂肪酶、脂肪酶(来源于米曲霉)、脂肪酶AK、脂肪酶PS中的一种或几种；优选地，所述脂肪酶选自猪胰脂肪酶、牛胰脂肪酶、脂肪酶PS。进一步地，上述步骤(2)中，所述式5化合物与酶的质量比为100:1～1:1，优选60:1～20:1。进一步地，上述步骤(2)中，所述酰基供体为醋酸乙烯酯。进一步地，上述步骤(2)中，所述酶拆分溶剂为甲基叔丁基醚、异丙醚、正庚烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯中的一种或几种；优选地，所述有机溶剂选自甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、正庚烷中的一种或几种。进一步地，上述步骤(2)中，所述式(Ⅴ)化合物与有机溶剂的体积质量比为1:3～1:30，优选1:5～1:8。进一步地，上述步骤(2)中，所述式(Ⅴ)化合物经酶拆分反应温度为10℃～60℃，优选35℃～55℃；进一步地，上述步骤(2)中，所述酶拆分反应的时间为12～48小时，优选18～24小时。进一步地，上述式(Ⅳ)化合物是通过下述路线制备得到的：试验结果证明，本专利技术可以有效制备光学纯的目标化合物，且生产成本低，安全，有效地解决了现有技术制备依度沙班中间存在的问题，可实现大规模工业生产。显然，根据本专利技术的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本专利技术上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。以下通过实施例形式的具体实施方式，对本专利技术的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本专利技术上述内容所实现的技术均属于本专利技术的范围。具体实施方式化合物1-3均参照AnExpeditiousRoutetoFluorinatedRapamycinAnaloguesbyUtilisingMutasynthesis(CHEMBIOCHEM2010,11,698-702)中制备得到。化合物4参照ANovelAnti-IschemicATP-SensitivePotassiumChannel(KATP)OpenerwithoutVasorelaxation:N-(6-Aminobenzopyranyl)-N′-benzyl-N″-cyanoguanidineAnalogue(JournalofMedicinalChemistry,2001,44(24),4207-4215)中制备得到。Boc表示叔丁氧羰基。其余试剂和原料来自市售的商品，具体如下：原料和试剂来源环己烯-1-甲酸湖北新景新材料有限公司KI成都市科龙化工试剂厂NHCO3成都市科龙化工试剂厂I2成都市科龙化工试剂厂NaOH成都市科龙化工试剂厂K2CO3成都市科龙化工试剂厂氨水成都市科龙化工试剂厂Boc2O上海柏卡化学技术有限公司猪胰脂肪酶阿拉丁牛胰脂肪酶阿拉丁褶皱假丝酵母脂肪酶Novozymes诺维信435Novozymes解脂假丝酵母脂肪酶国药集团化学试剂有限公司米曲霉产脂肪酶阿拉丁脂肪酶AK国药集团化学试剂有限公司脂肪酶PS阿拉丁实施例1、(1S，3R，4R)-3-叔丁氧羰基氨基-4-羟基-环己烷甲酸的制备制备路线如下所示：(1)4-碘-3-环己基甲酸内酯的制备取200g环己烯-1-甲酸(1)溶于600mL二氯甲烷中，冰浴下加入200g碳酸氢钠，350g碘化钾，500mL水，10分钟后，升温至室温，加入500g碘，2小时后，加入硫代硫酸钠水溶液(2N,300mL)，半小时后，分液，水相用500mL二氯甲烷萃取一次，合并有机相，干燥，旋干，得460g白色固体(2)。(2)7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-3-羧酸甲酯的制备取4-碘-3-环己烷甲酸内酯30g加入到120mL甲醇中，室温搅拌10分钟，加入氢氧化钠(50mL,2.5N)，3小时后终止反应，加入300mL水，用300mL二氯甲烷萃取三次，合并有机相，水洗，干燥，旋干，得12g黄色油状液体(3a)。(3)3-氨基-4-羟基-环己烷甲酸甲酯的制备取7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸甲酯10g加入到25mL乙醇中，加入25mL氨水中，40℃搅拌4小时，终止反应，先用甲基叔丁基醚洗一次，水相再用正丁醇萃取3次，合并有机相(正丁醇相)，干燥，浓缩，得9.1g黄色油状物(4a)。(4)3-叔丁氧羰基氨基-4-羟基-环己烷甲酸甲酯的制备取3-氨基-4-羟基-环己烷甲酸甲酯4g溶于20mL乙酸乙酯中，加入4.8g碳酸钾，冰浴中滴加5gBoc2O，滴加完毕后升至室温，继续搅拌5小时，终止反应，加入50mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，干燥，旋干，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝100：1)，得4.2g白色固体(5a)。(5)(1S，3R，4R)-3-叔丁氧羰基氨基-4-羟本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式(Ⅵ)所示依度沙班中间体的方法，其特征在于，包括以下步骤：

【技术特征摘要】
1.一种制备式(Ⅵ)所示依度沙班中间体的方法，其特征在于，包括以下步骤：其中，R表示C1～C6的烷基，PG表示氨基保护基；(1)将式Ⅳ所示化合物溶解在有机溶剂中，在碱性条件下，加入氨基保护基化合物反应，分离纯化得到式(Ⅴ)所示的化合物；(2)将步骤(1)所得式Ⅴ化合物溶解在有机溶剂中，在10℃～60℃下加入脂肪酶和酰基供体，反应至产物VII的de值＞99％，分离纯化，得到式Ⅶ所示的化合物；(3)将步骤(2)所得式Ⅶ化合物溶解在有机溶剂中，加入氢氧化锂水解，得到光学纯的式(Ⅵ)所示的(1S，3R，4R)-3-叔丁氧羰基氨基-4-羟基-环己烷甲酸。。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：R选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基或异丁基；PG选自叔丁氧羰基。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤(2)中，所述脂肪酶选自猪胰脂肪酶、牛胰脂肪酶、诺维信435、褶皱假丝酵母脂肪酶、解脂假丝酵母脂肪酶、米曲霉产脂肪酶、脂肪酶AK、或脂肪酶PS；优选猪胰脂肪酶、牛胰脂肪酶、脂肪酶PS中的一种或几种。4.根据权利要求3所述的方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：谢开龙，王鸿江，孙大召，郭鹏，
申请(专利权)人：爱斯特成都生物制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51