替西罗莫司白蛋白纳米组合物及其冻干制剂、制法和用途制造技术

本发明专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种稳定的替西罗莫司白蛋白纳米组合物及其冻干制剂、制法和用途。本发明专利技术替西罗莫司白蛋白纳米组合物解决了现有技术中必须使用氯仿/二氯甲烷等与水不互溶的有机溶剂的技术缺陷，它是由替西罗莫司或其衍生物采用与水互溶的有机溶剂溶解，白蛋白采用水性介质分散，二者混合制成纳米混悬液，即得，pH为6.0～7.5，平均粒径不大于200nm的纳米组合物。其具有优秀稳定性的纳米颗粒，增加了药物的稳定性和安全性。同时，该纳米组合物制备冻干制剂时，不需要添加冻干保护剂和蛋白稳定剂，也能够制备得到合格的冻干制剂。制成冻干制剂后，再用水性介质分散后的zeta电位为‑2～‑40mv。

Sirolimus albumin nanoscale composition and its lyophilized preparation, preparation and use

The present invention belongs to the field of drug preparation, in particular to a stable ticrolimus albumin nano composition and its freeze-drying preparation, preparation and use. The present invention temsirolimus albumin nano composition, solves the technical defects must be used in the existing technology such as dichloromethane chloroform / water immiscible organic solvent, which is composed by temsirolimus or its derivatives with a water miscible organic solvent, albumin with water dispersed medium, two mixed nano suspension. That is, pH is 6 ~ 7.5, the average particle size of nano composition is less than 200nm. It has excellent stability of nano particles, increasing the stability and safety of the drug. At the same time, when the nanoscale composition is prepared, freeze-dried protectant and protein stabilizer are not needed, and a qualified freeze-dried preparation can be prepared. Made of lyophilized preparation, the water potential of zeta medium after dispersion for 2 ~ 40mv.

【技术实现步骤摘要】
替西罗莫司白蛋白纳米组合物及其冻干制剂、制法和用途
本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种稳定的替西罗莫司白蛋白纳米组合物及其冻干制剂、制法和用途。
技术介绍
替西罗莫司(英文名，Temsirolimus)是雷帕霉素的4,2-双-羟甲基丙酸酯，其结构式如下：该化合物首次在美国专利US5362718A中公开，研究表明替西罗莫司对多种组织肿瘤细胞的生长都有抑制作用。美国FDA于2007年批准惠氏公司研制的两瓶装制剂上市，用于晚期肾细胞癌，欧盟批准其用于至少具有三个以上预后危险因子的晚期肾细胞癌的一线治疗。由于替西罗莫司的水溶性很差，而且为非电解质，难以通过pH值调节和成盐等方式来提高其水溶性，原料药本身不稳定，需要在-20℃以下进行存储，因此惠氏公司开发的制剂为两瓶装，一瓶为非水溶剂的浓缩液，含有乙醇、维生素E、PEG和柠檬酸。另一瓶为特配的稀释剂，含有乙醇、吐温80、PEG400等非水溶媒。由于两批瓶装制剂含有大量辅料增溶溶剂，而这些辅料中的吐温80、乙醇等不仅会给临床应用带来诸多不便，还会因为吐温-80等辅料的引入而造成一系列的过敏、溶血等安全性问题。因此，为了解决替西罗莫司的溶解性缺陷和辅料带来的不良反应，现有技术中大多采用表面活性剂增溶难溶性药物开发成水溶性制剂；例如CN201210460639.9公开一种西罗莫司酯化物的药物组合物及其制备方法，采用聚乙二醇硬脂酸酯15增溶替西罗莫司形成瓶装的冻干制剂，制剂中采用大量的表面活性剂聚乙二醇硬脂酸酯15，为产品带来安全隐患。为了开发安全性好的替西罗莫司药物组合物，解决替西罗莫司的溶解性缺陷和辅料带来的不良反应，根据最新的白蛋白增溶技术，可采用白蛋白纳米制剂的方式开发替西罗莫司药物组合物。通常采用的白蛋白纳米制剂的制备方法多为基于二硫键形成法的技术，即首先将药物溶于与水不互溶的有机溶剂内得到油相，将白蛋白溶于水性介质内得到水相，然后再将油相与水相混合均化、制备纳米粒。但是此方法必须使用氯仿、二氯甲烷等水不溶性有机溶剂才能保证在制备的过程中得到均匀的混悬乳液，从而保证能够制备细微的纳米颗粒，然而这些有机溶剂不仅具有较大的毒性不宜于长期大量施用于人体，还会导致白蛋白变性，破坏蛋白纳米粒制剂的稳定性。本专利技术的专利技术人欲提供一种不使用二氯甲烷/氯仿等有毒溶剂的、安全的、稳定的替西罗莫司白蛋白纳米组合物及其冻干制剂和制备方法。
技术实现思路
现有技术为了能够在水相中形成极微细的非水性溶剂分散小滴，均使用到了氯仿/二氯甲烷等毒性大的溶剂，目前还没有任何文献报道不使用水不溶性溶剂能够制备得到稳定的替西罗莫司白蛋白纳米颗粒。本专利技术技术方案创造性的使用与水互溶的有机溶剂制备有机相，制备得到了稳定的粒径小于200nm的纳米颗粒，解决了现有技术中必须使用氯仿/二氯甲烷等与水不互溶的有机溶剂的技术缺陷。本专利技术所解决的第一个技术问题是提供一种稳定的、安全的、不使用二氯甲烷/氯仿等有毒溶剂的替西罗莫司白蛋白纳米组合物。本专利技术替西罗莫司白蛋白纳米组合物主要是由替西罗莫司或其衍生物与白蛋白为组分制成；所述替西罗莫司或其衍生物采用与水互溶的有机溶剂溶解，白蛋白采用水性介质分散，二者混合制成纳米混悬液，即得替西罗莫司白蛋白纳米组合物。进一步地，将上述得到的替西罗莫司白蛋白纳米组合物浓缩，得到浓度更高的替西罗莫司白蛋白纳米组合物。进一步地，还可以将上述替西罗莫司白蛋白纳米组合物或者浓缩后的组合物过滤除菌。上述技术方案中，所述有机溶剂优选为醇类溶剂。进一步的，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、异丙醇中的至少一种；所述醇类溶剂更优选乙醇。上述技术方案中，替西罗莫司或其衍生物采用与水互溶的有机溶剂溶解，得到的有机相中替西罗莫司的浓度为10～45mg/ml，优选为20-40mg/ml。上述技术方案中，白蛋白采用水性介质分散，得到的水相中白蛋白浓度为1-25mg/ml，优选为3-9mg/ml，例如3mg/ml或6mg/ml。上述技术方案中，所述替西罗莫司白蛋白纳米组合物中替西罗莫司的浓度为0.1～6mg/ml；进一步优选0.4～4mg/ml。上述技术方案中，所述替西罗莫司白蛋白纳米组合物中颗粒的平均粒径不大于200nm。平均粒径不大于200nm的替西罗莫司白蛋白纳米组合物可以从一定程度上反映出组合物具有令人满意的稳定性的原因。上述技术方案中，所述替西罗莫司白蛋白纳米组合物的pH6.0～7.5。上述技术方案中，替西罗莫司或其溶剂合物按照替西罗莫司计，本专利技术替西罗莫司白蛋白纳米组合物中组分的重量配比计为：替西罗莫司1份、白蛋白2～50份。进一步优选，本专利技术替西罗莫司白蛋白纳米组合物中替西罗莫司或其溶剂合物按照替西罗莫司计，组分的重量配比计为：替西罗莫司1份、白蛋白8～36份。上述技术方案中，所述白蛋白为带有巯基或二硫键的白蛋白，更优选人血清白蛋白。采用上述技术方案得到的替西罗莫司白蛋白纳米组合物，pH为6.0～7.5，平均粒径不大于200nm。本专利技术所解决的第二个技术问题是提供由本专利技术替西罗莫司白蛋白纳米组合物制成的冻干制剂。本专利技术替西罗莫司白蛋白纳米组合物的冻干制剂，是以上述替西罗莫司白蛋白纳米组合物为原料，直接冷冻干燥即得。本专利技术制备冻干制剂的过程中，无需添加冻干保护剂即可得到冷冻形态好，易复溶、稳定性好的冻干制剂。进一步的，制备本专利技术替西罗莫司白蛋白纳米组合物的冻干制剂，以上述替西罗莫司白蛋白纳米组合物为原料，直接冷冻干燥即得。更进一步的，制备本专利技术替西罗莫司白蛋白纳米组合物的冻干制剂，以上述替西罗莫司白蛋白纳米组合物为原料，先过滤除菌，再冷冻干燥即得。本专利技术冻干制剂用水性介质分散后的zeta电位为-2～-40mv。进一步的优选，zeta电位为-10～-30mv。本专利技术的水性介质是指临床上可使用的各种含水溶液，用于复溶冻干制剂。例如包括水(优选注射用水)、生理盐水、葡萄糖溶液等。本专利技术所解决的第三个技术问题是提供本专利技术替西罗莫司白蛋白纳米组合物的制备方法。包括如下步骤：A、替西罗莫司或其衍生物采用与水互溶的有机溶剂溶解，得到有机相；B、白蛋白采用水性介质分散，得到水相；C、混合步骤A所得有机相和步骤B水相，制成纳米混悬液，即得替西罗莫司白蛋白纳米组合物。进一步地，还可将步骤C得到的纳米混悬液浓缩，得到浓缩的替西罗莫司白蛋白纳米组合物。上述技术方案中，步骤C制备纳米混悬液可以采用例如高速剪切和/或均质的方法制备纳米混悬液。其中，高速剪切的转速优选为7000～15000rpm。其中，均质优选采用高压均质；高压均质的压力优选为30000～40000psi。其中，均质步骤优选重复2～10个循环，更优选5～6个循环。其中，步骤C的替西罗莫司白蛋白纳米组合物还可以过滤除菌。其中，步骤C浓缩后的浓缩替西罗莫司白蛋白纳米组合物还可以过滤除菌。上述技术方案中，步骤A所述与水互溶的有机溶剂优选为醇类溶剂。进一步的，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、异丙醇中的至少一种；所述醇类溶剂优选乙醇。上述技术方案中，步骤A替西罗莫司或其衍生物采用与水互溶的有机溶剂溶解，得到的有机相中替西罗莫司的浓度为10～45mg/ml；优选为20-40mg/ml。上述技术方案中，步骤B白蛋白采用水性介质本文档来自技高网...

【技术保护点】
替西罗莫司白蛋白纳米组合物，主要是由替西罗莫司或其衍生物与白蛋白为组分制成；所述替西罗莫司或其衍生物采用有机溶剂溶解，白蛋白采用水性介质分散，二者混合制成纳米混悬液，可选地进行浓缩、过滤除菌，即得替西罗莫司白蛋白纳米组合物；其特征在于：所述有机溶剂为与水互溶的溶剂，优选醇类溶剂。

【技术特征摘要】
1.替西罗莫司白蛋白纳米组合物，主要是由替西罗莫司或其衍生物与白蛋白为组分制成；所述替西罗莫司或其衍生物采用有机溶剂溶解，白蛋白采用水性介质分散，二者混合制成纳米混悬液，可选地进行浓缩、过滤除菌，即得替西罗莫司白蛋白纳米组合物；其特征在于：所述有机溶剂为与水互溶的溶剂，优选醇类溶剂。2.根据权利要求1所述的替西罗莫司白蛋白纳米组合物，其特征在于：所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、异丙醇中的至少一种；所述醇类溶剂优选为乙醇。3.根据权利要求1或2所述的替西罗莫司白蛋白纳米组合物，其特征在于：替西罗莫司或其衍生物采用有机溶剂溶解得到的有机相中替西罗莫司的浓度为10～45mg/ml，优选为20-40mg/ml；和/或白蛋白采用水性介质分散得到的水相中白蛋白浓度为1-25mg/ml，优选得到的水相中白蛋白浓度为3-9mg/ml；进一步优选得到的水相中白蛋白浓度为3mg/ml或6mg/ml。4.根据权利要求1或2所述的替西罗莫司白蛋白纳米组合物，其特征在于：所述纳米组合物中替西罗莫司的浓度为0.1～6mg/ml；进一步优选0.4～4mg/ml。5.根据权利要求1或2所述的替西罗莫司白蛋白纳米组合物，其特征在于：替西罗莫司或其衍生物按照替西罗莫司计，组分的重量配比计为：替西罗莫司1份、白蛋白2～50份；进一步优选，组分的重量配比计为：替西罗莫司1份、白蛋白8～36份。6.根据权利要求1或2所述的替西罗莫司白蛋白纳米组合物，其特征在于：所述白蛋白为带有巯基或二硫键的白蛋白，更优选人血清白蛋白。7.根据权利要求1-6任一项所述的替西罗莫司白蛋白纳米组合物，其特征在于：所述替西罗莫司白蛋白纳米组合物，pH为6.0～7.5，平均粒径不大于200nm。8.替西罗莫司白蛋白纳米组合物的冻干制剂，其特征...

【专利技术属性】
技术研发人员：苏正兴，杨立开，赵栋，单凤英，王利春，王晶翼，
申请(专利权)人：四川科伦药物研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51