抗微生物纤维和组合物制造技术

本发明专利技术描述了用于产生抗微生物活性的纤维。所述纤维包含能够转化底物以释放过氧化氢的酶和包含所述酶的底物的未精制的天然物质，其中所述酶是可存在于所述未精制天然物质中的能够转化所述底物以释放过氧化氢的任何酶活性的添加。在足够的游离水存在下，所述酶转化所述底物以释放过氧化氢，其对广泛范围的微生物是有效的。还描述了包含所述纤维的伤口敷料和组合物，以及所述纤维、伤口敷料和组合物的用途，特别是用于伤口愈合的用途。

Antimicrobial fibers and compositions

The invention describes fiber for producing microbiological activity. The fiber contains the substrate to release the hydrogen peroxide enzyme and substrate containing the enzyme unrefined natural substances, wherein the enzyme is present in the unrefined natural substances can add any activity of converting the substrate to release the hydrogen peroxide. In the presence of sufficient free water, the enzyme is converted to the substrate to release hydrogen peroxide, which is effective for a wide range of microorganisms. The wound dressing and compositions containing the fibers, as well as the uses of the fibers, wound dressings and compositions, are described, especially for wound healing.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗微生物纤维和组合物本专利技术涉及用于产生抗微生物活性的纤维、伤口敷料和组合物，以及其用途，特别是用于伤口愈合。蜂蜜自古以来一直用于治疗微生物感染。近年来，蜂蜜的治疗功效、特别是在伤口愈合领域中的治疗功效已经重新引起关注。临床试验表明，蜂蜜是有效的广谱抗微生物剂，其可有效抵抗常见的伤口感染生物体如铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、白色念珠菌和大肠杆菌，并可有效抵抗细菌的抗生素抗性菌株。作为天然产品，蜂蜜还为基于药物的治疗提供有吸引力的替代品。许多不同类型的蜂蜜具有抗微生物活性。这种活性主要归因于克分子渗透压浓度、pH、过氧化氢产生和植物化学组分的存在。与大多数其他蜂蜜相比，源自麦卢卡树(麦卢卡(Leptospermumscoparium))的麦卢卡蜂蜜被认为具有优异的抗微生物活性，这是由于这种类型的蜂蜜中存在高水平的抗菌植物化学活性。然而，麦卢卡蜂蜜供应相对有限，并且不能满足全球市场的需求。除了其抗微生物作用之外，蜂蜜的几种其他活性据信也有助于伤口愈合，特别是慢性伤口的愈合。具体地说，蜂蜜具有自动清创伤口并使伤口脱臭的能力。清创术是除去死亡、损伤或感染的组织，以改善剩余健康组织的愈合潜力。蜂蜜据报道具有抗炎特性，能够刺激组织生长，并控制疼痛且减少瘢痕形成。市场上目前可获得几种基于蜂蜜的伤口护理敷料。这些中的许多使用麦卢卡蜂蜜或其他具有高水平非过氧化物抗菌活性的蜂蜜，因为存在于伤口流体中的酸性、过氧化氢酶活性和蛋白质消化酶可降低过氧化氢的抗菌效力。目前市售的基于蜂蜜的敷料包括由Comvita/DermaSciences制造的含有麦卢卡蜂蜜的Medihoney系列产品，以及由Advancis制造的Activon(一种无添加剂的纯麦卢卡蜂蜜)。其他基于蜂蜜的敷料含有蜂蜜和一种或多种另外成分。这些包括MelladermPlus，其是由SanoMed制造的抗菌伤口凝胶。所述凝胶含有来自保加利亚多花山区的蜂蜜，所述蜂蜜具有天然高葡萄糖氧化酶和酚含量(蜂蜜中的主要植物化学组分是酚类化合物)。在加工过程中，不对蜂蜜进行加热或照射，因为这被认为破坏其愈合特性，特别是通过葡萄糖氧化酶产生过氧化氢。相反地，使用WO2008/049578中描述的臭氧化方法来对它进行灭菌，其中臭氧气体在耐臭氧容器中鼓泡通过液化蜂蜜。然而，臭氧已被美国食品与药品管理局(FDA)批准为仅用于可重复使用的医疗装置的灭菌剂，并且因此美国FDA目前尚未授权将其用于伤口愈合中的基于蜂蜜的产品的灭菌。Mesitran系列是一系列另外的富含蜂蜜的伤口护理产品。由Triticum制造的L-Mesitran软膏含有48％的医用级蜂蜜，以及几种其他组分，包括羊毛脂、向日葵油、鱼肝油、万寿菊、芦荟、维生素C和E、以及氧化锌。取决于蜂蜜的地理、季节和植物来源以及收获、加工和储存条件，蜂蜜之间的抗微生物效力的差异可能超过一百倍。因此，取决于所使用的蜂蜜的类型，基于蜂蜜的敷料具有不同的抗微生物功效。由Jenkins、Burton和Cooper撰写的研究(“ThedeterminationofantimicrobialactivityofthreehoneyimpregnatedwounddressingsbychallengetestwithEMRSA-15”,Advancis)发现，含有Activon、Medihoney或Mesitran产品的基于蜂蜜的敷料都具有针对EMRSA-15的不同功效。Activon浸渍的敷料是最有效的，其次是Medihoney敷料，而Mesitran产品的作用大大降低。因此，需要降低蜂蜜的抗微生物效力的可变性，并提高具有低抗微生物效力的蜂蜜的抗微生物活性。还希望提供不依赖于使用具有高水平的植物化学组分的蜂蜜的基于蜂蜜的有效伤口护理产品。还希望提供尚未通过臭氧灭菌的基于蜂蜜的有效伤口护理产品。可获得几种其他不含蜂蜜的抗菌伤口护理敷料。这些包括含银的敷料，如ConvaTec’sAg敷料，其在伤口渗出物被吸收到敷料中时以受控的方式释放离子银。然而，已经报道了耐银生物体，如金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌和肠球菌，并且其可导致伤口愈合中的无痛。聚维酮碘(PVP-I)是聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮，PVP)和元素碘的稳定化学复合物。它是用于治疗和预防伤口感染中的局部施用的广谱抗菌剂。已经证明细菌不发展对PVP-I的抗性。自1994年以来，PVP-I已被美国FDA批准用于小的急性伤口的急救。然而，关于它的安全性和功效一直存在一些争议，并且其不被美国卫生和公众服务部推荐用于褥疮。氯己定具有针对广谱无芽胞细菌的快速杀菌活性。已经记录了针对金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌和一系列临床分离株的抗菌活性。然而，已经观察到耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)对氯己定具有抗性。在英国，药品和保健产品监管署(MHRA)还发布了关于使用含有氯己定的医疗装置和药用产品的过敏反应的风险的患者安全警示。因此，还需要提供无毒且可用于治疗慢性伤口的具有广谱活性的抗微生物伤口护理产品。申请人已经认识到，蜂蜜的抗微生物活性取决于天然抑制剂与活化剂之间的微妙相互关系，并且已经开发了组合物，其中可在蜂蜜的不同类型和收获之间的可变性降低的情况下释放蜂蜜的天然抗微生物活性，并且其中可改善抗微生物效力差的蜂蜜的抗微生物特性。申请人还发现，即使在通过暴露于γ辐照灭菌后，这类组合物也具有显著伤口愈合特性。申请人已经认识到，这些发现也适用于其他天然物质。申请人已经发现，所述组合物的抗微生物效力可在广泛范围内精确地增强和控制。这使得可能提供具有最适合于预期用途的抗微生物效力的组合物。在伤口愈合领域，慢性伤口的治疗提出特殊挑战。慢性伤口是未能及时通过典型愈合过程按预期进展的那些伤口。慢性伤口已被定义为已经存在超过三周的伤口，或者未能通过有序和及时的过程进行以产生解剖和功能完整性或者未能通过修复过程进行而没有建立持续和功能结果的伤口(Lazarus等人,ArchDermatol.1994；130(4):489-493)。慢性伤口是重要的健康问题(Cowan等人,Ulcers2013,ArticleID487024)。据报道，在美国与慢性伤口控制和治疗相关的卫生保健费用每年超过200亿美元。不愈合伤口的治疗和控制是具有挑战性的。传统上，基础伤口护理包括外科手术清创、手动冲洗、保湿敷料以及局部和/或全身抗微生物治疗。虽然伤口愈合科学已经取得了巨大进展，但慢性伤口及其相关并发症的流行率和发病率继续升高。慢性伤口中的细菌生物膜的存在和复杂性最近被认为是不愈合伤口的关键方面。细菌生物膜是多微生物生物体(细菌、真菌、以及可能病毒)的固着菌落，其通常是共生的。这些生物膜菌落产生保护性涂层，以保护菌落免于宿主防御。生物膜特有的这种保护物质的特征是动态的，并且其组分的产生似乎是由伤口床中的敌对环境(如局部抗生素的存在)引发的。已经显示生物膜具有抑制炎性细胞的愈合方面、抵抗抗生素(局部和全身)和其他疗法的存活和防御机制，并起始细胞间通讯途径(群体感应)，其促进新生物膜生长，从而导致顽固性不愈合伤口。细菌生物膜的特征在于附着于表面或在表面界面处形成的聚集细菌，并被组构为包埋于自我分泌细胞外聚合物质(EPS)中的复合群落。这些动态细菌群本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种纤维，该纤维含有能够转化底物以释放过氧化氢的酶和含有所述酶的底物的未精制的天然物质，其中，所述酶相对于能够转化所述底物以释放过氧化氢的可存在于所述未精制天然物质中的任何酶活性是额外的。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.02.03 GB 1501805.4;2015.05.14 GB 1508311.6;201.一种纤维，该纤维含有能够转化底物以释放过氧化氢的酶和含有所述酶的底物的未精制的天然物质，其中，所述酶相对于能够转化所述底物以释放过氧化氢的可存在于所述未精制天然物质中的任何酶活性是额外的。2.根据权利要求1所述的纤维，其中，所述纤维是静电纺丝纤维。3.根据权利要求1或2所述的纤维，其中，所述纤维是纳米纤维。4.根据前述权利要求中任意一项所述的纤维，其中，所述纤维含有足够的酶和底物以提供过氧化氢的持续释放至少二十四小时的时间段。5.根据前述权利要求中任意一项所述的纤维，其中，所述纤维含有足够的酶和底物以提供过氧化氢以低于2mmol/升的水平持续释放至少24小时的时间段。6.根据前述权利要求中任意一项所述的纤维，其中，所述纤维不含有足够的游离水来允许所述酶转化所述底物。7.根据权利要求6所述的纤维，其中，所述纤维含有足够的酶和底物以使得在与足够的水接触以允许所述酶转化所述底物之后，提供过氧化氢的持续释放至少二十四小时的时间段。8.根据权利要求6或7所述的纤维，其中，所述纤维含有足够的酶和底物以使得在与足够的水接触以允许所述酶转化所述底物之后，提供过氧化氢以低于2mmol/升的水平持续释放至少24小时的时间段。9.根据前述权利要求中任意一项所述的纤维，其中，所述纤维是无菌的。10.根据权利要求9所述的纤维，其中，通过暴露于γ辐照对所述纤维进行灭菌。11.一种可静电纺丝组合物，该组合物含有能够转化底物以释放过氧化氢的酶和含有所述酶的底物的未精制的天然物质，其中，所述酶相对于能够转化所述底物以释放过氧化氢的可存在于所述未精制天然物质中的任何酶活性是额外的。12.根据权利要求11所述的组合物，其中，该组合物是溶液。13.根据前述权利要求中任意一项所述的纤维或组合物，其中，所述纤维或组合物还含有可静电纺丝组分。14.根据权利要求13所述的纤维或组合物，其中，所述可静电纺丝组分是可静电纺丝聚合物。15.根据权利要求13或14所述的纤维或组合物，其中，所述可静电纺丝组分是水溶性的。16.根据权利要求13-15中任意一项所述的纤维或组合物，其中，所述可静电纺丝组分选自由聚环氧乙烷、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮所组成的组中。17.根据前述权利要求中任意一项所述的纤维或组合物，其中，所述酶是纯化的酶。18.根据前述权利要求中任意一项所述的纤维或组合物，其中，所述未精制的天然物质缺乏过氧化氢酶活性。19.根据前述权利要求中任意一项所述的纤维或组合物，其中，所述未精制的天然物质是未精制的天然糖物质。20.根据前述权利要求中任意一项所述的纤维或组合物，其中，所述未精制的天然物质是蜂蜜。21.根据权利要求20所述的纤维或组合物，其中，所述蜂蜜是未巴氏灭菌的蜂蜜，优选为乳膏状的未巴氏灭菌的蜂蜜。22.根据前述权利要求中任意一项所述的纤维或组合物，其中，所述酶是氧化还原酶，优选葡萄糖氧化酶。23.一种伤口敷料，其中，该敷料包括一种或多种根据权利要求1-10和13-22中任意一项所定义的纤维。24.一种产生纤维的方法，该方法包括对根据权利要求11-22中任意一项所定义的组合物进行静电纺丝。25.用于产生抗微生物活性的组合物在制造纤维中的用途，所述组合物含有能够转化底物以释放过氧化氢的酶和含有所述酶的底物的未精制的天然物质，其中，所述酶相对于能够转化所述底物以释放过氧化氢的可存在于所述未精制天然物质中的任何酶活性是额外的。26.一种产生抗微生物组合物的方法，所述方法包括：将根据权利要求6-10或13-22中任意一项所定义的纤维或根据从属于权利要求6-10或13-22中任意一项时的权利要求23所定义的伤口敷料与足够的水接触以允许所述酶转化所述未精制天然物质中的底物并释放过氧化氢。27.根据权利要求26所述的方法获得的抗微生物组合物。28.根据权利要求1-10或13-12所述的纤维或根据权利要求27所述的组合物，其用作药物。29.一种治疗伤口的方法，该方法包括将根据权利要求1-10或13-22中任意一项所述的纤维、根据权利要求23所述的伤口敷料或根据权利要求27所述的组合物给药至伤口。30.根据权利要求1-10或13-22所述的纤维或根据权利要求27所述的组合物，其用于治疗伤口。31.根据权利要求1-10或13-22所述的纤维或根据权利要求27所述的组合物在制备用于治疗伤口的药物中的应用。32.一种预防、治疗或缓解微生物感染的方法，该方法包括将根据权利要求1-10或13-22中任意一项所述的纤维、根据权利要求23所述的伤口敷料或根据权利要求27所述的组合物给药至需要这种预防、治疗或缓解的受试者。33.根据权利要求1-10或13-22所述的纤维或根据权利要求27所述的组合物，其用于预防、治疗或缓解微生物感染。34.根据权利要求1-10或13-22所述的纤维或根据权利要求27所述的组合物在制备用于预防、治疗或缓解微生物感染的药物中的应用。35.一种治疗炎症的方法，该方法包括将根据权利要求1-10或13-22中任意一项所述的纤维、根据权利要求23所述的伤口敷料或根据权利要求27所述的组合物给药至炎症部位。36.根据权利要求1-10或13-22所述的纤维或根据权利要求27所述的组合物，其用于治疗炎症。37.根据权利要求1-10或13-22所述的纤维或根据权利要求27所述的组合物在制备用于治疗炎症的药物中的应用。38.一种刺激组织生长的方法，该方法包括将根据权利要求1-10或13-22中任意一项所述的纤维、根据权利要求23所述的伤口敷料或根据权利要求27所述的组合物给药至需要这种刺激的部位。39.根据权利要求1-10或13-22所述的纤维或根据权利要求27所述的组合物，其用于刺激组织生长。40.根据权利要求1-10或13-22所述的纤维或根据权利要求27所述的组合物在制备用于刺激组织生长的药物中的应用。41.一种清创伤口的方法，该方法包括将根据权利要求1-10或13-22中任一项所述的纤维、根据权利要求23所述的伤口敷料或根据权利要求27所述的组合物给药至需要清创的伤口。42.根据权利要求1-10或13-22所述的纤维或根据权利要求27所述的组合物，其用于清创伤口。43.根据权利要求1-10或13-22所述的纤维或根据权利要求27所述的组合物在制备用于清创伤口的药物中的应用。44.一种使伤口脱臭的方法，该方法包括将根据权利要求1-10或13-22中任意一项所述的纤维、根据权利要求23所述的伤口敷料或根据权利要求27所述的组合物给药至需要脱臭的伤口。45.根据权利要求1-10或13-22所述的纤维或根据权利要求27所述的组合物，其用于伤口脱臭。46.根据权利要求1-10或13-22所述的纤维或根据权利要求27所述的组合物在制备用于使伤口脱臭的药物中的应用。47.一种药物组合物，该药物组合物含有根据权利要求1-10或13-22所述的纤维或根据权利要求27所述的组合物或根据权利要求24所述的组合物，以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。48.根据权利要求1-10或13-22所述的纤维或根据权利要求27所述的组合物，其用于预防或治疗包括生物被膜或能够形成生物被膜的微生物的微生物感染，优选地，其中，所述纤维或组合物预防或抑制由所述微生物导致的生物被膜的生长或接种。49.根据权利要求1-10或13-22所述的纤维或根据权利要求27所述的组合物在制备用于预防或治疗包括生物被膜或能够形成生物被膜的微生物的微生物感染的药物中的应用，优选地，其中，所述纤维或组合物预防或抑制由所述微生物导致的生物被膜的生长或接种。50.根据权利要求48或49所述的用途，其中所述微生物感染包括能够形成生物被膜的细菌，优选革兰氏阴性细菌，任选地其中所述细菌是铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginos)或鲍氏不动杆菌(Acinetobacterbaumannii)。51.一种预防或治疗包括生物被膜或能够形成生物被膜的微生物的微生物感染的方法，所述方法包括将根据权利要求1-10或13-22中任一项所述的纤维、根据权利要求23所述的伤口敷料或根据权利要求27所述的组合物给药至感染部位。52.一种纤维或敷料，所述纤维或敷料基本上如上文参考图34-36所描述。53.一种组合物，该组合物含有能够转化底物以释放过氧化氢的酶；含有所述酶的底物的未精制的天然物质，其中，所述酶相对于能够转化所述底物以释放过氧化氢的可存在于所述未精制天然物质中的任何酶活性是额外的；以及聚合物。54.根据权利要求53所述的组合物，该组合物是可静电纺丝组合物和/或可喷雾的或可雾化的组合物。55.根据权利要求53或54所述的组合物，其中所述聚合物选自聚环氧乙烷、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮。56.一种用于将组合物递送至患者的装置，所述装置包括如权利要求53-55中任意一项所定义的组合物。57.根据权利要求56所述的装置，所述装置是喷雾装置或雾化装置。58.一种试剂盒，所述试剂盒包括：i)如权利要求53-55中任意一项所定义的组合物；ii)用于将组合物递送至患者的装置。59.一种将组合物施加或给药至患者的方法，所述组合物如权利要求53-55中任意一项所定义，其中，所述方法包括将所述组合物喷雾、将所述组合物注射、将所述组合物吸入或将所述组合物施加患者的呼吸道。60.一种用作药物的组合物，所述组合物如权利要求53-55中任意一项所定义。61.根据权利要求60所述的用作药物的组合物，其中，所述组合物通过将所述组合物喷雾、注射、吸入或施加至患者的呼吸道来给药或施加。62.一种用于产生抗微生物活性的组合物，所述组合物含有：能够转化底物以释放过氧化氢的酶；以及包含所述酶的底物的物质，其中，所述酶相对于能够转化所述底物以释放过氧化氢的可存在于所述未精制天然物质中的任何酶活性是额外的。63.根据权利要求62所述的组合物，其中，所述物质包括所述酶的纯化的底物。64.根据权利要求62或63所述的组合物，其中，所述纯化的底物是或包括纯化的糖底物。65.根据权利要求62...

【专利技术属性】
技术研发人员：T·巴顿，J·布伦南，I·斯塔佩尔斯，I·埃尔德，A·卡拉汉，M·德赖登，J·R·巴雷特，D·克肖，R·萨利博，
申请(专利权)人：玛托克控股有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB