用于预防由放射疗法引起的皮肤损伤的可乐定和/或可乐定衍生物制造技术

本发明专利技术涉及一种用于通过经粘膜施用预防由放射疗法引起的皮肤损伤的药物组合物，其包含药学上可接受的载体和作为唯一活性成分的可乐定和/或可乐定衍生物。

Clonidine and / or clonidine derivatives used in the prevention of skin damage caused by radiation therapy

The invention relates to a pharmaceutical composition for preventing skin damage caused by radiotherapy through mucosal application, which includes a pharmaceutically acceptable carrier and clonidine and / or clonidine derivatives as the sole active ingredient.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于预防由放射疗法引起的皮肤损伤的可乐定和/或可乐定衍生物专利
本专利技术涉及预防由放射疗法引起的皮肤损伤。专利技术背景在过去几十年中，也被称为放射疗法的放射治疗有助于显著降低癌症死亡率。放射治疗用于治疗多达50%的所有癌症患者。虽然放射治疗的使用是治疗多种癌症的有效方法，但可能会导致一些并发症。通过在细胞内产生氧自由基来实现其大部分细胞杀伤性质的放射治疗也可以有效损害非癌细胞的DNA并影响这些正常细胞，特别是核分裂活跃的正常细胞的生长。放射疗法的常见并发症包括对患者皮肤的不良影响(也称为皮肤损伤)。皮肤损伤的症状通常包括放射疗法的至少一种不良副作用，选自：放射性皮炎、红斑、瘙痒、潮湿或干燥脱屑、皮肤色素沉着过度、脱毛、溃疡和坏死。就皮肤而言，已经发现角质细胞照射通过改变基底细胞层再增和通过处理的细胞破坏速率之间的平衡而负面影响皮肤再生。这可能导致急性放射性皮炎，特别是在皮肤褶皱或皮肤较薄区域中，这在照射后的几天或几周内开始。放射性皮炎的特征是红斑(1级)，通常伴有干燥脱屑，且可能伴有水肿和渗出(2级)。在最严重的情况下(3级)，可以观察到汇合的潮湿脱屑和溃疡，或甚至坏死(4级)。这些并发症可能进一步导致皮肤色素沉着过度或皮肤变色。急性放射性皮炎可能被伴随化学疗法(特别是用为放射致敏剂的顺铂)偏好。在放射疗法的皮肤并发症中，也可以提及慢性放射性皮炎，其通常在照射后至少六个月或甚至几年出现。它反映在纤维化，其严重程度与总照射剂量及其分级(fractionation)相关，其中大多数是皮肤萎缩和干燥症。鉴于反应时间的差异，仅表皮细胞受到影响的事实和涉及基底细胞向上迁移到皮肤表面的损伤顺序，所有这些皮肤并发症应与烧伤损伤区分开来。暴露于电离电子束照射，且特别是暴露于高剂量的较低光束能量的几乎所有患者，都有发生皮肤反应的风险。据估计，接受外部光束放射疗法的患者约有85-87%将经历中度至重度皮肤反应，其中10-15%将发展成潮湿脱屑。这些皮肤并发症在极端情况下可能如此难以忍受，所以人们放弃或停止推荐的癌症疗法治疗并不罕见。迄今为止，尚未提供有效的预防性治疗以减轻上述并发症的严重性或发生率。只建议患者避免将香水或除臭剂施加到应治疗的区域，并在照射后施加增湿水性乳膏。而且，放射疗法也经常影响毛囊，这种照射(在超过20Gy下)通常会在治疗的一周或两周后导致毛干脱落。毛发一般在治疗停止后恢复，尽管再生较慢并且与化学疗法的情况相比较晚发生。然而，如果辐射剂量超过45Gy，脱发可能是不可逆转的。应注意，这种现象不仅影响毛发，还影响其它皮肤附属物如指甲。在文献中考虑的治疗中，已经建议使用可乐定(clonidine)以减轻由放射疗法引起或恶化的一种或多种皮肤损伤，例如手足综合征(EP2368549)或放射性皮炎(radiodermitis)(WO2013/010032)。这些治疗剂局部施加到伤口区域，在严重伤口区域的情况下并不方便。对于US2004/101582也是如此，其提供了用于治疗由于化学疗法引起的皮肤损伤的组合物。在WO2014/018571中已经提出口服施用可乐定以治疗放射疗法引起的溃疡。然而，如在US'582中，可乐定与其它活性剂组合，使得不可能推断出可乐定本身的任何治疗效果。申请人还首次描述了可乐定和/或可乐定衍生物对于治疗粘膜炎(放射疗法和基于烷基化剂的化学疗法的特定不良副作用(WO2010/031819))是有效的。粘膜炎是一种影响口腔或胃肠粘膜的炎症性疾病，和头颈部放射疗法的频繁并发症。尽管可乐定和/或可乐定衍生物对粘膜发挥抗炎作用，已知来自皮肤的上皮细胞产生比来自口腔粘膜的细胞明显更高量的促炎细胞因子，这解释了与皮肤相比在粘膜中炎症对损伤响应的位点特异性差异，且继而解释了粘膜的更快愈合(LiChen等，BMCGenomics，2010,11：471)。因此，不可预测的是可乐定和/或可乐定衍生物可以有效地预防由放射疗法引起的皮肤损伤的炎症组分。此外，目前销售的用于治疗口腔粘膜炎的唯一活性剂，即帕利夫明(palifermin)，与安慰剂相比，并未显示改进辐射皮肤损伤，且甚至恶化皮肤不良反应，尽管其具有抗炎作用(Quynh-ThuLe等，JournalofClinicalOncology，Vol.29,No20,2011年7月10日)。专利技术概述意想不到的是，本专利技术人发现当可乐定和/或可乐定衍生物经由经粘膜途径给予有需要的患者时，可乐定和/或可乐定衍生物不仅能减轻粘膜炎，而且能预防由放射疗法引起的皮肤损伤。因此，本专利技术涉及一种用于通过经粘膜施用预防由放射疗法引起的皮肤损伤的药物组合物，其包含药学上可接受的载体和选自下式(I)的化合物的作为唯一活性成分的可乐定和/或可乐定衍生物及其互变异构体形式和药学上可接受的盐：其中：R1和R2独立地选自H和-OCOR，和R3选自H、-CH2OH、-OCOR、-COOR、-NH2、-NHR、-NRR'和-NHCOR，其中R和R'独立地表示具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，其可被一个或多个选自卤素原子、氨基和烷基氨基的基团取代，所述烷基氨基的烷基部分是具有1至6个碳原子的直链或支链烷基。本专利技术还涉及如上所述的可乐定和/或可乐定衍生物作为唯一活性成分用于制造药物组合物的用途，所述药物组合物旨在通过经粘膜施用预防由放射疗法引起的皮肤损伤。还涉及用于预防由放射疗法引起的皮肤损伤的方法，所述方法包括以下步骤：在放射疗法之前或同时，经由经粘膜途径给予有需要的受试者至少一种如上限定的作为唯一活性成分的可乐定和/或可乐定衍生物，从而预防由放射疗法引起的所述皮肤损伤。详述根据本专利技术，包含式(I)的化合物的可乐定和/或可乐定衍生物及其互变异构体形式和药学上可接受的盐用于预防由放射疗法引起的皮肤损伤。皮肤损伤的症状通常包括放射疗法的至少一种不良副作用，选自：放射性皮炎、红斑、瘙痒、潮湿或干燥脱屑、皮肤色素沉着过度、脱毛、溃疡和坏死。如本文所用，“预防”是指在放射治疗之前或同时开始治疗，从而防止皮肤损伤的发作。如本文所用的“放射治疗或放射疗法”意指使用电离辐射的疗法，通常作为癌症治疗的部分以控制或杀死恶性细胞。放射治疗或放射疗法通常缩写为RT、RTx或XRT。如本文所用的“皮肤”是指覆盖哺乳动物的软外层。它由两个主要层组成：表皮和真皮。皮肤的外层(表皮)大多由称为鳞状细胞的扁平鳞片状细胞组成。因此皮肤不包括粘膜(mucosa)或粘膜(mucousmembrane)。如本文所用的“粘膜(mucosa)或粘膜(mucousmembrane)”是指大部分内胚层来源的衬里。粘膜作为暴露于外部环境的一些体腔和一些内部器官的衬里。它们在几个与皮肤相连的地方：在鼻孔、嘴唇、眼皮、耳朵、生殖器区域和肛门。粘膜由非角质化分层鳞状上皮组成。在式(I)的化合物中，可以提及例如选自以下的那些：可乐定、对氨基可乐定、对二乙基氨基可乐定、对乙基氨基可乐定、对乙酰氨基可乐定、对溴乙酰氨基可乐定、p-N-氯乙基-N-甲基氨基可乐定、p-N-β-氯乙基-N-甲基氨基甲基可乐定、3,5-二氯-4-(咪唑烷-2-亚基氨基)苄醇、3,5-二氯-4-(1,3-二异丁酰基咪唑烷-2-亚基氨基)苄基异丁酸酯、3,5-二氯-4-(1-异本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于通过经粘膜施用预防由放射疗法引起的皮肤损伤的药物组合物，其包含药学上可接受的载体和选自具有下式(I)的化合物的作为唯一活性成分的可乐定和/或可乐定衍生物及其互变异构体形式和药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.05.13 EP 15305728.61.一种用于通过经粘膜施用预防由放射疗法引起的皮肤损伤的药物组合物，其包含药学上可接受的载体和选自具有下式(I)的化合物的作为唯一活性成分的可乐定和/或可乐定衍生物及其互变异构体形式和药学上可接受的盐：(I)其中：R1和R2独立地选自H和-OCOR，和R3选自H、-CH2OH、-OCOR、-COOR、-NH2、-NHR、-NRR'和-NHCOR，其中R和R'独立地表示具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，其可以被一个或多个选自卤素原子、氨基和烷基氨基的基团取代，所述烷基氨基的烷基部分为具有1至6个碳原子的直链或支链烷基。2.根据权利要求1使用的根据权利要求1所述的组合物，其在放射疗法之前或同时施用到受试者。3.根据权利要求1或2使用的根据权利要求1所述的组合物，特征在于皮肤损伤选自放射疗法的至少一种不良副作用，选自：放射性皮炎、红斑、瘙痒、潮湿或干燥脱屑、皮肤色素沉着过度、脱毛、溃疡和坏死。4.根据权利要求1至3中任一项使用的根据权利要求1所述的组合物，特征在于式(I)的化合物选自：可乐定、对氨基可乐定、对二乙基氨基可乐定、对乙基氨基可乐定、对乙酰氨基可乐定、对溴乙酰氨基可乐定、p-N-氯乙基-N-甲基氨基可乐定、p-N-β-氯乙基-N-甲基氨基甲基可乐定、3,5-二氯-4-(咪唑烷-2-亚基氨基)苄醇、3,5-二氯-4-(1,3-二异丁酰基咪唑烷-2-亚基氨基)苄基异丁酸酯、3,5-二氯-4-(1-异丁酰基咪唑烷-2-亚基氨基)...

【专利技术属性】
技术研发人员：B瓦索伊尔德马西，P阿塔利，
申请(专利权)人：莫诺帕医疗公司，
类型：发明
国别省市：美国,US