用于制备(E)‑(5，6‑二氢‑1，4，2‑二*嗪‑3‑基)(2‑羟苯基)甲酮O‑甲基肟的方法技术

描述了用于制备(E)‑(5，6‑二氢‑1，4，2‑二

For the preparation of (E) (5, 6 two hydrogen 1, 4, 2 and two in 3 * base (2) hydroxyphenyl) O methyl ketone oxime method

For the preparation of the description (E) (5, 6 two hydrogen 1, 4, 2, two

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备(E)-(5，6-二氢-1，4，2-二*嗪-3-基)(2-羟苯基)甲酮O-甲基肟的方法
本公开提供用于制备(E)-(5，6-二氢-1，4，2-二嗪-3-基)(2-羟苯基)甲酮O-甲基肟的改进方法，该中间体可用于合成氟嘧菌酯(Fluoxastrobin)。
技术介绍
氟嘧菌酯是一种甲氧基丙烯酸酯型(strobilurin-type)杀真菌活性成分，其用于控制真菌病，例如早疫病、晚疫病、叶斑病、叶锈病和立枯丝核菌(Rhizoctoniasolani)。氟嘧菌酯已被注册用于在花生、块茎和球茎蔬菜、叶柄蔬菜、结果类蔬菜和草皮的叶面上使用，以及用于马铃薯、花生和草皮的种子处理。草坪应用被标记为专业害虫控制操作。Bayer提供了许多通向氟嘧菌酯的合成途径，但全部都是通过4，6-二氯-5-氟-嘧啶与2-氯酚和(E)-(5，6-二氢-1，4，2-二嗪-3-基)(2-羟苯基)甲酮O-甲基肟(4)的连续反应来进行的，如US6,734,304中所述且如下所示：(E)-(5，6-二氢-1，4，2-二嗪-3-基)(2-羟苯基)甲酮O-甲基肟(4)是合成氟嘧菌酯的重要中间体。然而，已知的合成(E)-(5，6-二氢-1，4，2-二嗪-3-基)(2-羟苯基)甲酮O-甲基肟的方法是低产率的，包括有毒试剂，并且需要冗长繁琐的处理(work-up)技术和程序，例如再结晶和色谱，这些都增加了氟嘧菌酯工业生产成本。因此，仍然需要制备(E)-(5，6-二氢-1，4，2-二嗪-3-基)(2-羟苯基)甲酮O-甲基肟的成本有效的方法。
技术实现思路
本公开提供通过以下方式制备(E)-(5，6-二氢-1，4，2-二嗪-3-基)(2-羟苯基)甲酮O-甲基肟的方法：(i)在金属醇盐存在下，使苯并呋喃-3(2H)-酮O-甲基肟(1)与选自亚硝酸正丁酯和亚硝酸叔丁酯的至少一种亚硝酸酯反应以形成作为主要异构体的(2Z，3Z)-2，3-苯并呋喃-二酮O3-甲基二肟(2)；(ii)使所述(2Z，3Z)-2，3-苯并呋喃-二酮O3-甲基二肟(2)与2-卤代乙醇反应以形成(2Z，3Z)-苯并呋喃-2，3-二酮O2-(2-羟乙基)O3-甲基二肟(3)；和(iii)使所述(2Z，3Z)-苯并呋喃-2，3-二酮O2-(2-羟乙基)O3-甲基二肟(3)与酸反应以形成(E)-(5，6-二氢-1，4，2-二嗪-3-基)(2-羟苯基)甲酮O-甲基肟(4)具体实施方式本公开包括以下实施方案，其不应被解释为限制性的。相反，这些实施方案是示例性的，并且被提供来向本领域技术人员描述本专利技术。相同的附图标记始终指代相同的元件。在一个实施方案中，本公开包括用于制备(E)-(5，6-二氢-1，4，2-二嗪-3-基)(2-羟苯基)甲酮O-甲基肟(1)的方法：(i)在金属醇盐存在下，使苯并呋喃-3(2H)-酮O-甲基肟(1)与选自亚硝酸正丁酯和亚硝酸叔丁酯的至少一种亚硝酸酯反应以形成作为主要异构体的(2Z，3Z)-2，3-苯并呋喃-二酮O3-甲基二肟(2)；(ii)使所述(2Z，3Z)-2，3-苯并呋喃-二酮O3-甲基二肟(2)与2-卤代乙醇反应以形成(2Z，3Z)-苯并呋喃-2，3-二酮O2-(2-羟乙基)O3-甲基二肟(3)；和(iii)使所述(2Z，3Z)-苯并呋喃-2，3-二酮O2-(2-羟乙基)O3-甲基二肟(3)与酸反应以形成(E)-(5，6-二氢-1，4，2-二嗪-3-基)(2-羟苯基)甲酮O-甲基肟(4)；所公开的方法中的初始步骤是在金属醇盐存在下，使苯并呋喃-3(2H)-酮O-甲基肟(1)与选自亚硝酸正丁酯和亚硝酸叔丁酯的至少一种亚硝酸酯反应以形成作为主要异构体的(2Z，3Z)-2，3-苯并呋喃-二酮O3-甲基二肟(2)。通常，该反应可通过本领域已知的许多亚硝酸酯试剂来进行。然而，已意外地发现亚硝酸正丁酯CH3(CH2)3NO2和亚硝酸叔丁酯(CH3)3CNO2对于实现期望的转化特别有用。与其他亚硝酸酯相比，这些试剂提供了(2Z，3Z)-2，3-苯并呋喃-二酮O3-甲基二肟(2)的优异选择性和更好的产率。实际上，(2Z，3Z)-2，3-苯并呋喃-二酮O3-甲基二肟(2)在(3E)-异构体和(3Z)-异构体的混合物中的含量是94％到98％。另外，亚硝酸正丁酯和亚硝酸叔丁酯的毒性远低于许多其他亚硝酸烷基酯(例如亚硝酸甲酯CH3NO2)。因此，当期望在合成实验室或工业环境中大规模地由苯并呋喃-3(2H)-酮O-甲基肟(1)选择性地制备(2Z，3Z)-2，3-苯并呋喃-二酮O3-甲基二肟(2)时，可安全地使用亚硝酸正丁酯或亚硝酸叔丁酯(或两者)。在溶剂存在下进行苯并呋喃-3(2H)-酮O-甲基肟(1)与选自亚硝酸正丁酯和亚硝酸叔丁酯的至少一种亚硝酸酯的反应。可使用适于进行所述反应的任何溶剂。然而，可通过使用非质子双极性溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺(“DMF”)、二甲亚砜(“DMSO”)或N-甲基-2-吡咯烷酮(“NMP”)，但不限于此)实现最佳结果。例如，可通过使用N，N-二甲基甲酰胺(“DMF”)进行所述反应。在金属醇盐存在下进行苯并呋喃-3(2H)-酮O-甲基肟(1)与选自亚硝酸正丁酯和亚硝酸叔丁酯的至少一种亚硝酸酯的反应。金属醇盐可以是醇锂、醇钠、醇钾、醇铷、醇铯或其组合、但不限于此。例如，金属醇盐可以是醇钠、醇钾或其组合。醇钠的非限制性示例包括甲醇钠(NaOCH3)和乙醇钠(NaOCH2CH3)。醇钾的非限制性示例包括叔丁醇钾(KOC(CH3)3)。所述反应通常通过将在溶剂中含有亚硝酸酯试剂和金属醇盐的溶液与苯并呋喃-3(2H)-酮O-甲基肟(1)的溶液混合而开始。所述混合可在约0℃到约25℃(例如约0℃到约5℃)范围的温度发生。在混合后，在约10℃到约50℃(例如约25℃)范围的温度下搅拌反应混合物以完成反应。当在亚硝酸正丁酯或亚硝酸叔丁酯存在下进行反应时，所述反应对于每摩尔(2Z，3Z)-2，3-苯并呋喃-二酮O3-甲基二肟(2)，产生1摩尔正丁醇或叔丁醇。通常，在处理期间，通过酸(例如，通过硫酸或盐酸)调节反应混合物的pH，并且过滤沉淀的产物。用水洗涤过滤的产物以去除残余的正丁醇或叔丁醇、未反应的金属醇盐、杂质和DMF。然后将产物干燥，以去除残余的水，得到呈固体的(2Z，3Z)-2，3-苯并呋喃-二酮O3-甲基二肟(2)。在所公开的方法的下一步骤是(2Z，3Z)-2，3-苯并呋喃-二酮O3-甲基二肟(2)与2-卤代乙醇反应以形成(2Z，3Z)苯并呋喃-2，3-二酮O2-(2-羟乙基)O3-甲基二肟(3)。试剂2-卤代乙醇可包括2-氯乙醇、2-溴乙醇、2-碘乙醇或其组合。例如，2-卤代乙醇可以是2-氯乙醇。或者，在反应中可使用环氧乙烷代替2-卤代乙醇。然而，2-卤代乙醇比环氧乙烷(其在环境温度下是气体)的毒性小，并且可容易大规模地操作。在溶剂存在下进行(2Z，3Z)-2，3-苯并呋喃-二酮O3-甲基二肟(2)与2-卤代乙醇反应以形成(2Z，3Z)-苯并呋喃-2，3-二酮O2-(2-羟乙基)O3-甲基二肟(3)。可使用适于进行所述反应的任何溶剂。然而，在某些实施方案中，使用非质子双极性溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺(“DMF”)、二甲亚砜(“DMSO”)或N-甲基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于制备(E)‑(5，6‑二氢‑1，4，2‑二

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.05.29 US 62/168,1961.一种用于制备(E)-(5，6-二氢-1，4，2-二嗪-3-基)(2-羟苯基)甲酮O-甲基肟的方法，其包括：(i)在金属醇盐存在下，使苯并呋喃-3(2H)-酮O-甲基肟(1)与选自亚硝酸正丁酯和亚硝酸叔丁酯的至少一种亚硝酸酯反应以形成其中一种异构体占优势且(2Z，3Z)-2，3-苯并呋喃-二酮O3-甲基二肟(2)为主要异构体的组合物；(ii)使所述(2Z，3Z)-2，3-苯并呋喃-二酮O3-甲基二肟(2)与2-卤代乙醇反应以形成(2Z，3Z)-苯并呋喃-2，3-二酮O2-(2-羟乙基)O3-甲基二肟(3)；和(iii)使所述(2Z，3Z)-苯并呋喃-2，3-二酮O2-(2-羟乙基)O3-甲基二肟(3)与酸反应以形成(E)-(5，6-二氢-1，4，2-二嗪-3-基)(2-羟苯基)甲酮O-甲基肟(4)；2.根据权利要求1所述的方法，其另外包括：(iv)任选在第一溶剂存在下且任选在碱存在下，使其中X1各自为卤素的4，6-二卤代-5-氟-嘧啶(5)与(E)-(5，6-二氢-1，4，2-二嗪-3-基)(2-羟苯基)甲酮O-甲基肟(4)反应，以形成(E)-(2-((6-卤代-5-氟嘧啶-4-基)氧基)苯基)(5，6-二氢-1，4，2-二嗪-3-基)甲酮O-甲基肟(6)：3.根据权利要求2所述的方法，其另外包括：(v)任选在第二溶剂存在下且任选在碱存在下，使所述(E)-(2-((6-卤代-5-氟嘧啶-4-基)氧基)苯基)(5，6-二氢-1，4，2-二嗪-3-基)甲酮O-甲基肟(6)与2-氯酚反应，以形成氟嘧菌酯：其中所述第一溶剂和第二溶剂可以是相同的或不同的。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述酸是氯化氢。5.根据权利要求1所述的方法，其中所述金属醇盐是醇钠、醇钾或其组合。6.根据权利要求1所述的方法，其中将(2Z，3Z)-2，3-苯并呋喃-二酮O3-甲基二肟(2)、(2Z，3Z)-苯并呋喃-2，3-二酮O2-(2-羟乙基)O3-甲基二肟(3)和(E)-(5，6-二氢-1，4，2-二嗪-3-基)(2-羟苯基)甲酮O-甲基肟(4)分离，并且所述(2Z，3Z)-2，3-苯并呋喃-二酮O3-甲基二肟(2)、(2Z，3Z)-苯并呋喃-2，3-二酮-(2-羟乙基)O3-甲基二肟(3)和(E)-(5，6-二氢-1，4，2-二嗪-3-基)(2-羟苯基)甲酮O-甲基肟(4)的分离不包括再结晶或色谱，并且其中所分离的(E)-(5，6-二氢-1，4，2-二嗪-3-基)(2-羟苯基)甲酮O-甲基肟(4)的纯度为99％或更大。...

【专利技术属性】
技术研发人员：V·普拉萨德，C·吉布，C·L·拉森，A·S·斯里坎特，J·D·帕瓦尔，S·巴拉里斯南，K·N·拉维库马尔，A·S·马内，S·赛特斯，S·A·拉奥，
申请(专利权)人：爱利思达生命科学株式会社，
类型：发明
国别省市：日本,JP