用于治疗关节痛的皮质类固醇制造技术

提供了皮质类固醇微粒制剂以用于治疗疼痛，包括由炎性疾病诸如骨关节炎或类风湿性关节炎所引起的疼痛在内，以及用于减缓、阻止或逆转由炎性疾病所引起的组织结构损伤，例如由骨关节炎或类风湿性关节炎所引起的关节和/或关节周围组织损伤。以缓释剂型（含有或不含立即释放组分）局部给药皮质类固醇微粒制剂，该缓释剂型在产生效力的同时对内源性皮质醇生产具有临床上非显著性的影响或者不具有可测量的影响。

Corticosteroids for the treatment of joint pain

【技术实现步骤摘要】
用于治疗关节痛的皮质类固醇本申请是申请日为2011年08月04日、专利技术名称为“用于治疗关节痛的皮质类固醇”、申请号为201180047943.4的专利技术专利申请的分案申请。相关申请本申请要求2010年8月4日提交的美国临时申请61/370,666的权益。该申请的内容以引用方式全文并入本文。
本专利技术涉及使用皮质类固醇来治疗疼痛，包括由炎性疾病诸如骨关节炎或类风湿性关节炎所引起的疼痛在内，以及减缓、阻止或逆转由炎性疾病所引起的组织结构损伤，例如由骨关节炎或类风湿性关节炎所引起的关节和/或关节周围组织损伤。更具体而言，以缓释剂型(含有或不含立即释放组分)局部给药皮质类固醇，该缓释剂型在产生效力的同时对内源性皮质醇生产具有临床上非显著性的影响或者不具有可测量的影响。
技术介绍
皮质类固醇影响机体的所有组织并产生多种细胞效应。这些甾族化合物调控碳水化合物、脂质、蛋白的生物合成和代谢，以及水和电解质平衡。影响细胞生物合成或代谢的皮质类固醇称为糖皮质激素，而影响水和电解质平衡的皮质类固醇是盐皮质激素。糖皮质激素和盐皮质激素都由肾上腺皮质释出。皮质类固醇的给药、特别是以延长的时间给药，可具有很多不希望的副作用。下丘脑、垂体腺和肾上腺皮质之间的相互依赖性反馈机制被称作下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴，其中下丘脑负责促皮质素释放因子的分泌，垂体腺负责促肾上腺皮质激素的分泌，而肾上腺皮质分泌皮质醇。给药皮质类固醇可抑制HPA轴，引致多种不希望的副作用。因此，医疗上需要延长皮质类固醇作用的局部持续时间，同时减少与给药关联的全身性副作用。因此，本领域中需要利用皮质类固醇持续局部治疗疼痛和炎症诸如关节痛的方法和组合物，所述治疗应产生临床上非显著性的HPA轴抑制或不产生可测量的HPA轴抑制。此外，医疗上需要减缓、阻止、逆转或抑制由炎性疾病所引起的组织结构损伤，诸如由骨关节炎或类风湿性关节炎所引起的关节组织损伤。
技术实现思路
本文描述了利用皮质类固醇治疗疼痛和炎症的组合物和方法。本文所提供的组合物和方法使用微粒制剂形式的一种或多种皮质类固醇。本文所提供的皮质类固醇微粒制剂有效治疗疼痛和/或炎症，伴随以最低限度的皮质类固醇给药的长期副作用，包括例如HPA轴长时间抑制在内。所述皮质类固醇微粒制剂适于给药，例如，通过注射入患者疼痛和/或炎症部位处或附近的部位来局部给药。本文所提供的皮质类固醇微粒制剂有效减缓、阻止、逆转或抑制与进行性疾病关联的组织结构损伤，伴随以最低限度的皮质类固醇给药的长期副作用，包括例如HPA轴的长时间抑制在内。所述皮质类固醇微粒制剂适于给药，例如，通过注射入结构性组织损伤部位处或附近的部位来局部给药。本文所用的HPA轴“长时间”抑制指的是，到给药后例如注射后第14天，皮质醇抑制水平大于35％。本文所提供的皮质类固醇微粒制剂以能够致使到给药后例如注射后第14天皮质醇抑制水平等于或低于35％的剂量和控释或缓释方式来递送皮质类固醇。在一些实施方案中，本文所提供的皮质类固醇微粒制剂以能够致使到给药后例如注射后第14天皮质醇抑制水平可忽略和/或不可测的剂量和控释或缓释方式来递送皮质类固醇。在一些实施方案中，本文所提供的皮质类固醇微粒制剂以能够致使在注射后皮质醇抑制水平始终可忽略的剂量和控释或缓释方式来递送皮质类固醇。因此，在这些实施方案中，皮质类固醇微粒制剂有效而无任何显著性的HPA轴抑制。本文所提供的皮质类固醇微粒制剂给药可导致在例如注射后最初几天内、最初两天内和/或最初24小时内的HPA轴抑制初始“爆发”，但到注射后第14天，HPA轴抑制小于35％。在某些实施方案中，局部给药缓释形式的皮质类固醇以治疗疼痛和炎症。可例如通过注射入患者疼痛部位处或附近的关节内间隙、关节周隙、软组织、病灶、硬膜外腔、神经周隙或孔间隙(foramenalspace)，来进行皮质类固醇微粒制剂的局部给药。在某些实施方案中，制剂附加地含有立即释放组分。在本专利技术的某些优选实施方案中，将缓释形式的皮质类固醇给药(例如，通过单次注射或以序贯注射方式)到关节内间隙中，以治疗疼痛，例如，由骨关节炎、类风湿性关节炎、痛风性关节炎、粘液囊炎、腱鞘炎、上髁炎、滑膜炎或其它关节病症引起的疼痛。在本专利技术的某些优选实施方案中，将缓释形式的皮质类固醇给药(例如，通过单次注射或以序贯注射方式)到软组织或病灶中，以治疗炎性病症，例如，皮质类固醇响应性皮肤病诸如牛皮癣的炎性和瘙痒性表现。在本专利技术的某些优选实施方案中，将缓释形式的皮质类固醇给药(例如，通过单次注射或以序贯注射方式)到硬膜外腔、神经周隙、孔间隙或其它棘间隙(spinalspace)中，以治疗皮质类固醇响应性肌骨胳变性病症诸如神经源性跛行。在本专利技术的某些优选实施方案中，将缓释形式的皮质类固醇给药(例如，通过单次注射或以序贯注射方式)到关节内间隙或软组织中，以减缓、阻止、逆转或抑制与进行性疾病关联的组织结构损伤，例如与骨关节炎进展关联的软骨损伤。在本专利技术的某些优选实施方案中，将立即释放形式与缓释形式组合的皮质类固醇给药(例如，通过单次注射或以序贯注射方式)到关节内间隙中，以治疗疼痛，例如，由骨关节炎、类风湿性关节炎或其它(一种或多种)关节病症引起的疼痛。在本专利技术的某些优选实施方案中，将立即释放形式与缓释形式组合的皮质类固醇给药(例如，通过单次注射或以序贯注射方式)到关节内间隙或软组织中，以减缓、阻止、逆转或抑制与进行性疾病关联的组织结构损伤，例如与骨关节炎进展关联的软骨损伤。本专利技术实施方案的制剂和方法可立即缓解这些疾病或病况的急性症状(例如，疼痛和炎症)，并附加地提供持续或长期治疗(例如，减缓、阻止、逆转或抑制与进行性疾病关联的组织结构损伤)，同时避免与皮质类固醇给药关联的长期全身性副作用，包括HPA抑制在内。在一方面，提供了一种制剂，其中微粒基质(诸如PLGA、PLA、水凝胶、透明质酸等)掺入(incorporate)有皮质类固醇，且所述皮质类固醇微粒制剂提供至少两个星期、优选至少三个星期、包括多达和超过30天或60天或90天的皮质类固醇持续稳态释放。在一方面，提供了一种制剂，其中微粒基质(诸如PLGA、PLA、水凝胶、透明质酸等)掺入有皮质类固醇，且所述皮质类固醇微粒制剂提供至少两个星期、优选至少三个星期、包括多达和超过30天或60天或90天的皮质类固醇持续稳态释放，释放的速率不会不利地抑制HPA轴。即使皮质类固醇不再驻留在给药部位例如在关节内间隙中后，和/或不再于体循环中测出皮质类固醇后，所述皮质类固醇微粒制剂保留了持续效力。即使皮质类固醇微粒制剂不再驻留在给药部位例如在关节内间隙中后，和/或不再于体循环中测出皮质类固醇微粒制剂后，所述皮质类固醇微粒制剂保留了持续效力。即使皮质类固醇微粒制剂停止释放治疗有效量的皮质类固醇后，所述皮质类固醇微粒制剂保留了持续效力。例如，在一些实施方案中，所述微粒制剂所释放的皮质类固醇在给药后保留效力至少一个星期、至少两个星期、至少三个星期、至少四个星期、至少五个星期、至少六个星期、至少七个星期、至少八个星期、至少九个星期、至少十二个星期或大于十二个星期。在一些实施方案中，微粒制剂所释放的皮质类固醇保留效力期的长度是所述皮质类固醇和/或所述皮质类固醇微粒制剂驻留期的至少两倍、本文档来自技高网...

【技术保护点】
微粒群，其包含掺入进乳酸‑羟基乙酸共聚物基质的B组皮质类固醇或其药学上可接受的盐，其中B组皮质类固醇占微粒的22%～28%。

【技术特征摘要】
2010.08.04 US 61/3706661.微粒群，其包含掺入进乳酸-羟基乙酸共聚物基质的B组皮质类固醇或其药学上可接受的盐，其中B组皮质类固醇占微粒的22%～28%。2.B组皮质类固醇的控释或缓释制品，其包含含有B组皮质类固醇的乳酸-羟基乙酸共聚物微粒，其中B组皮质类固醇占乳酸-羟基乙酸共聚物微粒基质的22%～28%。3.制剂，其包含（a）包含B组皮质类固醇和乳酸-羟基乙酸共聚物基质的控释或缓释微粒，其中B组皮质类固醇占微粒的22%～28%，且其中乳酸-羟基乙酸共聚物具有一个或多个以下特征：（i）分子量为约40～70kDa；（ii）固有粘度为0.3～0.5dL/g；或（iii）丙交酯:乙交酯摩尔比为80:20～60:40。4.权利要求1的群、权利要求2的制品或权利要求3的制剂，其中共聚物是可...

【专利技术属性】
技术研发人员：N博迪克，RC布兰克斯，A库马，MD克莱曼，M莫兰，
申请(专利权)人：弗雷克森治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国,US