一种毛蕊异黄酮衍生物及其合成方法技术

本发明专利技术公开了一种毛蕊异黄酮衍生物及其合成方法。该衍生物由化合物1和化合物2溶于有机溶剂中，在碱性条件下反应得到中间产物3；再由中间产物3和化合物4溶于有机溶剂中，在碱性条件下反应得到目标物粗品。申请人发现本发明专利技术所述衍生物在较低浓度下能够促进人脐静脉内皮细胞增殖，产生良好的血管保护效应，可应用于制备ERα、GPR30激动剂；同时，其在低浓度下(10μM)对MCF‑7细胞有抑制作用。本发明专利技术所述衍生物及其合成方法中涉及的化合物1、化合物2、中间产物3、化合物4的结构分别如下：

A kind of Stan isoflavone derivatives and their synthesis methods

The invention discloses a kind of stamen isoflavone derivative and its synthesis method. The derivative is dissolved in organic solvents by compound 1 and compound 2, and the intermediate product 3 is obtained by reaction under alkaline conditions. Then, intermediate products 3 and compound 4 are dissolved in organic solvents, and the target products are obtained under alkaline conditions. The applicant finds the derivative of the invention can promote the proliferation of human umbilical vein endothelial cells in low concentration, vascular protective effect is good, can be used in the preparation of ER alpha and GPR30 agonists; at the same time, the low concentration (10 M) had inhibitory effect on MCF cells 7. The compounds 1, compound 2, intermediate product 3, and compound 4 of the derivatives and the synthesis methods of the present invention are as follows:

【技术实现步骤摘要】
一种毛蕊异黄酮衍生物及其合成方法
本专利技术涉及一种毛蕊异黄酮衍生物及其合成方法，属于医药

技术介绍
黄芪为豆科多年生草本植物蒙古黄芪Astragalusmembranaceus(Fisch.)Bge.Var.mongholicus(Bge)Hsiao或膜荚黄芪Astragalusmembranaceus(Fisch.)Bge.的干燥根。据药典记载黄芪味甘，性微温，具有补气升阳、益卫固表、改善心功能、扩张冠状动脉、利尿消肿、托疮生肌、抗菌、抗病毒、抗疲劳、抗衰老、促进造血功能、保护肝脏等功效。毛蕊异黄酮(calycosin)是从黄芪中提取和分离出来的一种异黄酮类化合物(马晓丰等，蒙古黄芪中黄酮类成分的研究，中草药，第36卷第9期,2005年9月，p1293-1296)，其结构式如下式所示：已有的研究表明，毛蕊异黄酮具有抗氧化应激、抗病毒和调节细胞凋亡等作用，但其不足之处在于其有效浓度较大，靶点不明确，在低浓度毛蕊异黄酮(<16μM)能够促进ER阳性乳腺癌细胞MCF-7增殖；虽然高浓度毛蕊异黄酮(>20μM)能够抑制ER阳性乳腺癌细胞MCF-7及T47D增殖，但是其对ER阴性乳腺癌细胞MDA-MB-435s的增殖无影响(周黎明、陈健，不同浓度的毛蕊异黄酮对ER阳性乳腺癌细胞的作用及其机制研究，中国药理学会第十一届全国化疗药理学术研讨会论文集，2012年7月1日，p322-323)。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种结构新颖，在较低浓度下能够促进人脐静脉内皮细胞增殖且对MCF-7细胞有抑制作用的毛蕊异黄酮衍生物及其合成方法。本专利技术所述的毛蕊异黄酮衍生物，具有下述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：上述式(I)所示化合物的化学名称为：3-(4-甲氧基-3-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-7-(2-吗啉代乙氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮，分子量为510.6。本专利技术还提供上述化合物的合成方法，包括以下步骤：1)取化合物1和化合物2溶于有机溶剂中，调节体系的pH>8，然后于加热或不加热的条件下进行反应，反应物回收溶剂，得到中间产物3；2)取中间产物3和化合物4溶于有机溶剂中，调节体系的pH>8，然后于加热或不加热的条件下进行反应，反应物回收溶剂，即得目标物粗品；上述化合物1、化合物2、中间产物3和化合物4的结构分别如下：上述合成方法的步骤1)和2)中，所述的有机溶剂可以是选自丙酮、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、氯仿和二氯甲烷中的一种或两种以上的组合，优选为丙酮或DMF。所述有机溶剂的用量可根据需要确定，通常以能溶解参加反应的原料为宜，具体的，步骤1)中，可以按1mmol的化合物1加入6-12mL有机溶剂来计算；步骤2)中，可以按1mmol的中间产物3加入6-12mL有机溶剂来计算。上述合成方法的步骤1)中，化合物1和化合物2的摩尔比为计量比，中间产物3和化合物4的摩尔比为计量比，在实际的操作中，化合物2和化合物4可以稍微过量。上述合成方法的步骤1)和2)中，反应优选在加热条件下进行，这与在不加热条件下进行相比，可以获得更高的收率。当反应在加热的条件下进行时，优选反应在63℃至有机溶剂的沸点温度下进行。上述合成方法的步骤1)和2)中，反应是否完全可以采用TLC跟踪检测。上述合成方法的步骤1)和2)中，通常采用碱性物质调节体系的pH，具体可以是选自三乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙等常用碱性物质中的一种或两种以上的组合，优选为三乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸钾等弱碱性的碱性物质。本申请中，优选是将碱性物质用水配成溶液后使用。上述合成方法的步骤1)和2)中，优选是调节体系的pH＝8-12。上述合成方法的步骤1)中，为了减少引入到步骤2)中的杂质，同时提高目标物粗品的纯度，优选是将步骤1)所得中间产物3纯化后再用于步骤2)所述的操作中。所述的纯化可以是现有技术中常规的纯化操作，本申请中，优选是将中间产物3上硅胶柱层析后再用于步骤2)的操作中，在层析过程中，所用到的洗脱剂由体积比为1：15-2的乙酸乙酯和石油醚组成，进一步优选是体积比为1：10-4的乙酸乙酯和石油醚组成，更优选是体积比为1：4的乙酸乙酯和石油醚组成。上述合成方法制得的是式(I)化合物的粗品，可采用现有常规的纯化方法对其进行纯化以提高式(I)化合物的纯度。通常采用硅胶柱层析来进行纯化，具体是将制得的目标物粗品上硅胶柱层析，用由体积比为1：5-0.25的乙酸乙酯和石油醚组成的洗脱剂洗脱，洗脱液蒸除溶剂，得到纯化后的目标物。所述组成洗脱剂的乙酸乙酯和石油醚的体积比优选为1：1-0.25。与现有技术相比，本专利技术提供了一种结构新颖的毛蕊异黄酮衍生物及其合成方法，本专利技术所述毛蕊异黄酮衍生物在较低浓度下能够促进人脐静脉内皮细胞增殖，产生良好的血管保护效应，可应用于制备ERα、GPR30激动剂；同时，其在低浓度下(10μM)对MCF-7细胞有抑制作用。附图说明图1为用不同浓度的本专利技术目标化合物及毛蕊异黄酮作用内皮细胞HUVECs及乳腺癌细胞MCF-7量效曲线图，*p＜0.05vscontrol，@p＜0.05vs10μM目标化合物；图2为本专利技术目标化合物与ERα抑制剂MPP、GPR30抑制剂G15共同作用HUVECs柱状图，*p＜0.05vscontrol，@p＜0.05vs10μM目标化合物。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术作进一步的详述,以更好地理解本专利技术的内容,但本专利技术并不限于以下实施例。下述各实施例按以下合成路线合成得到目标化合物：其中，化合物1的化学名称为：7-羟基-3-(3-羟基-4-甲氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮，化合物2的化学名称为：1,2-二溴乙烷，中间产物3的化学名称为：7-(2-溴乙氧基)-3-(3-(2-溴乙氧基)-4-甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮，化合物4的化学名称为：吗啉；化合物5的化学名称为：3-(4-甲氧基-3-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-7-(2-吗啉代乙氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮。实施例11)取7-羟基-3-(3-羟基-4-甲氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮(300mg)和1,2-二溴乙烷按1：8的摩尔比溶解于13mL丙酮中，然后用三乙胺调节体系的pH＝10，室温条件下反应8h，待反应结束后，旋干，向所得残渣中加入200ml乙酸乙酯,用300mL*3的水洗三次，之后用无水硫酸钠干燥，上硅胶柱纯化(洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚＝1:4，体积比)，得到中间产物3(收率60％)；2)取中间产物3(100mg)和吗啉按1：1的摩尔比溶解于10mL丙酮中用三乙胺调节体系的pH＝10，室温条件下反应6h，待反应结束后，旋干，向所得残渣中加入150ml乙酸乙酯，用200mL*3的水洗三次，用无水硫酸钠干燥，上硅胶柱纯化上硅胶柱纯化(洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：3，体积比)，得到黄色固体产物(收率55％)。对本实施例所得黄色固体产物采用核磁共振进行表征，其氢谱和碳谱如下：1HNMR(400MHz,dmso)δ8.43(s,1H),7.98(d,J＝8.9Hz,1H),7.17(d,J＝9.9Hz,2H),7.12(d,J＝8本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
1.下式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：2.权利要求1所述化合物的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：1)取化合物1和化合物2溶于有机溶剂中，调节体系的pH>8，然后于加热或不加热的条件下进行反应，反应物回收溶剂，得到中间产物3；2)取中间产物3和化合物4溶于有机溶剂中，调节体系的pH>8，然后于加热或不加热的条件下进行反应，反应物回收溶剂，即得目标物粗品；上述化合物1、化合物2、中间产物3和化合物4的结构分别如下：3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：步骤1)和2)中，所述的有机溶剂为选自丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿和二氯甲烷中的一种或两种以上的组合。4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：步骤1)和2)中，当反应是在加热的条件下进行时，反应在65℃至有机溶剂的...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈健，蒋能，田晶，王勇，张幸，
申请(专利权)人：桂林医学院，
类型：发明
国别省市：广西,45