磷虾油的胃肠外治疗应用制造技术

一种胃肠外给予组合物的方法，该方法包括向人体经胃肠外给予以水包油乳液形式含磷虾油的组合物。一种胃肠外使用的药用组合物，包含水包油乳液，该乳液包含得自海洋甲壳类动物的磷脂。

Treatment of krill oil parenteral application

A parenteral administration of a composition method, the method includes the body composition to parenteral to form the oil containing oil in water emulsion. A medicinal composition for the use of the stomach and intestines, including a water oil emulsion, which is contained from the phospholipids of the marine crustaceans.

【技术实现步骤摘要】
磷虾油的胃肠外治疗应用
技术介绍
磷虾油是一种独特的海洋动物油类，包含ω-3或n-3脂肪酸(FAs)，其中生物活性的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)主要(即，包含高至35％w/w的FA分布)以磷脂或PLs(高达95％w/w)存在，并在该类油中含有多达60％的PLs和高至45％的甘油三酯1。相反，目前市场上的n3-FAs的胃肠外或可注射的脂质乳液的来源含有约30至60％w/w的浓度，但几乎完全包含在鱼油甘油三酯(TG)中。值得注意的是，欧洲药典(PharmEur)对来源于鱼油甘油三酯的n3-FAs有两条官方各论(Monograph)。第一条各论收录于1999年，并包括以下题目，各论号及规格：1.ω-3酸甘油三酯，欧洲药典各论1352(ω-3酸(acidorum)甘油三酯)内容：ω-3酸EPA和DHA的含量总和，以甘油三酯表示：最小值45.0％；总ω-3酸，以甘油三酯表示：最小值60.0％。2005年，第二条欧洲药典各论被收录，该各论包括以下题目，各论号及规格：2.鱼油，富含ω-3酸，欧洲药典各论1912(鱼油(Piscisoleum)ω-3酸甘油三酯)内容：EPA，以甘油三酯表示：最低13.0％，DHA，以甘油三酯表示：最低：9.0％，总ω-3酸，以甘油三酯表示：最低28.0％。这两条各论中，只有欧洲药典各论1352专门指出用于胃肠外用途2。然而，取决于制造商，两种市售胃肠外乳液使用了各论1352或1912之一的标准，即一个品牌的含鱼油可注射乳液含有约二分之一的浓度的生物活性的ω-3脂肪酸，EPA和DHA相较于另一品牌的含鱼油乳液，因此它们不是生物等价的3。理想情况下，可有利地使用欧洲药典各论1352的说明，显著纯化的n3-FAs的鱼油甘油三酯来源，尤其是通过静脉途径给药时。ω-3脂肪酸被列入高度多不饱和脂肪酸(PUFA)，其含有多个双键，是非常容易受到氧化降解。不饱和脂肪酸的具体命名法包括三种一般术语：1)碳数；2)双键数；和3)具有第一个双键的碳。有三个主要家族的不饱和脂肪酸在人体代谢过程中是重要的，它们包括ω-3家族(例如，含有20个碳原子的EPA，其中5个双键从烃链的甲基端的第3个碳开始，记为20:5n3)；ω-6家族(例如，含有20个碳原子的花生四烯酸或AA，4个双键自第6个碳开始，记为20:4n6)；最后，ω-9家族(例如，含18个碳原子的油酸，1个双键自第9个碳开始，记为18:1n9)。它们分别被归类为高度多不饱和脂肪酸，多不饱和脂肪酸和单不饱和脂肪酸。高度PUFA，如EPA(20:5n3)和DHA(22:6n3)的氧化，不仅降低了其重要的临床应用的生物活性(如在炎症、氧化应激、免疫抑制和局部缺血中的疗效下降)，而且还产生称为活性氧类的不稳定的降解产物，它们可能具有临床相关的和对重要器官(如心脏、脑、肺、肝和肾)的有害的副作用，尤其是对于危重患者在急性代谢应激(即系统性炎症反应综合征)期间。因此，使得可注射脂质乳液中的基于植物的或基于海洋的多不饱和脂肪酸的氧化最少化是有需要的。这可以基于在甘油酯骨架上的多不饱和脂肪酸的定位来实现，在这方面(以及相对于生物利用度)位置-2是最优选的。或者，抗氧化剂，如α-生育酚，或者是少量地天然存在的(例如，在大豆油中的α-生育酚，～20mg/L)或以大约200mg/L的量加入到脂质可注射乳液制剂中。α-生育酚是一种胃肠外抗氧化剂，它保护这些生物活性的脂肪酸免受化学分解和随后的潜在临床损害，并且它由欧洲和美国药典(USP)同时确认为合适的胃肠外药物佐剂。另一方面，除了其高PL含量，磷虾油还具有另一个独特的属性，因为它包含了天然存在的抗氧化剂，虾青素，但含量为常用的多不饱和甘油三酯的水包油胃肠外乳液中天然存在的抗氧化剂的高至10×到100×倍的量1。虾青素没有被批准用于人类的胃肠外表面活性剂。尽管有以上好处，但独特的磷虾油的高PL含量(例如，在其当前组合物中1)可能使其不适于作为脂质可注射乳液中n-3FAs的主要来源。当前胃肠外分散剂包含卵磷脂作为表面活性剂，以稳定各种甘油三酯水包油(o/w)乳液。类似卵磷脂，磷脂酰胆碱是磷虾油磷脂中的主要磷脂4。可注射脂质乳液制剂中的磷脂与甘油三酯的比例(PL：TG比)应不大于0.06。例如，一个标准的20％大豆油的水包油可注射脂质乳液包含12g/L的PL和200g/L的甘油三酯。更高的PL：TG比(即，0.12，例如，10％的水包油乳液含有12g/L的卵磷脂)显示出能干扰脂蛋白脂酶并削弱重病婴儿和成人高输注率时(即，高甘油三酯血症)血浆中对注入的甘油三酯的清除5。因此，以目前磷虾油的形式作为可注射乳液中的主要脂质源看起来不能用于临床。另一高浓度胃肠外磷脂基的可注射乳液(92.5％磷脂酰胆碱/7.5％甘油三酯)已经被尝试用于中和细菌内毒素的临床后遗症6。虽然观察到一些好处，但使用了主要研究终点，基于各种症状(寒战、头痛、肌痛、恶心和头痛)的非参数“临床评分系统”6并通过参数统计方法分析(即2-尾t-检验)。然而，这种显著的设计缺陷否定了据传的该研究的好处。后续的涉及全世界235家医疗中心的随机的临床试验显示，对于28天的所有原因死亡率无显著的好处，且新的器官衰竭的发生也没有减少7。此外，该研究的高剂量组由于增加了威胁生命的不利事件而被停止。可能的是，与有效的胃肠外的表面活性剂一起，磷脂的混合物作为药物助剂更有效，并且，类似的组合物可对于这些患者临床安全性和有效性上是需要的。
技术实现思路
根据一示例性实施方案，在此提供了一种胃肠外给予组合物的方法，该方法包括对人经胃肠外给予组合物，该组合物以水包油乳液形式包含磷虾油。根据另一示例性实施方案，提供了一种胃肠外使用的药用组合物，其包含水包油乳液，该乳液包含来自海洋甲壳类动物的磷脂。具体实施方式根据一示例性方面，提供了一种组合物，该组合物包含从海洋甲壳类动物如磷虾获得的含ω-3脂肪酸的磷脂。在各种应用中使用示例性组合物，例如，作为表面活性剂，作为一种治疗败血症中内因性中毒的方法，和/或作为解毒剂用于亲脂性药物，可使其改进超过现有疗法的安全性和有效性。这样的组合物可以胃肠外给药。根据一示范性方面，提供了自甲壳类动物获得的海洋动物油，例如，磷虾油，以用于治疗一些临床病症的胃肠外剂型形式。该组合物可以含有从海洋甲壳类动物，如磷虾(磷虾目Euphausiacea)的油。本文使用的术语“磷虾油”可以包括从磷虾直接获得的油和来自于磷虾源并且其已被进一步修饰/加工的油及其组合。磷虾油含有磷脂，其中ω-3脂肪酸连接至该磷脂上。例如，该磷虾油可含有约20％至约60％的含ω-3脂肪酸的磷脂，例如，约30％至约50％，基于磷虾油的重量计。在一个示例性实施例中，该磷虾油可含有少于30％的含ω-3脂肪酸的甘油三酯，例如少于约5％，基于磷虾油的重量。在一个示例性实施例中，该磷虾油可以基本上不含有含ω-3脂肪酸的甘油三酯。例如，磷脂(PLs)和甘油三酯(TGs)具有3-碳骨架(甘油三酯)，其中每一个碳上连接有某些官能团，在位置-1，-2和-3，分别记为sn1，sn2和sn3。在PLs和TGs中的sn1和sn2的位置可包含长链脂肪酸，如18-碳化合物(例如，亚油酸，α-亚麻酸，油酸和硬脂酸)，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种胃肠外使用的药用组合物，包含水包油乳液，所述水包油乳液包含得自磷虾(Euphausia superba)油的磷脂，其特征在于，ω‑3脂肪酸连接至该磷脂上；含ω‑3脂肪酸的磷脂含有连接于该磷脂的3‑碳骨架的第一位置和第二位置而不是连接至磷脂的3‑碳骨架的第三位置的ω‑3脂肪酸，并且该具有连接于磷脂的3‑碳骨架的第一位置和第二位置而不是连接至磷脂的3‑碳骨架的第三位置的ω‑3脂肪酸的含ω‑3脂肪酸的磷脂，基于该含ω‑3脂肪酸的磷脂总重量计，含量为约70％至约80％；所述药用组合物适用于治疗败血症期间的内因性中毒或适用于对具有毒性血液水平的高亲脂性药物的人进行治疗。

【技术特征摘要】
2011.09.02 EP 11179821.1;2011.06.15 US 13/161,1011.一种胃肠外使用的药用组合物，包含水包油乳液，所述水包油乳液包含得自磷虾(Euphausiasuperba)油的磷脂，其特征在于，ω-3脂肪酸连接至该磷脂上；含ω-3脂肪酸的磷脂含有连接于该磷脂的3-碳骨架的第一位置和第二位置而不是连接至磷脂的3-碳骨架的第三位置的ω-3脂肪酸，并且该具有连接于磷脂的3-碳骨架的第一位置和第二位置而不是连接至磷脂的3-碳骨架的第三位置的ω-3脂肪酸的含ω-3脂肪酸的磷脂，基于该含ω-3脂肪酸的磷脂总重量计，含量为约70％至约80％；所述药用组合物适用于治疗败血症期间的内因性中毒或适用于对具有毒性血液水平的高亲脂性药物的人进行治疗。2.根据权利要求1所述的药用组合物，其特征在于，磷虾油通过修改以使n3-FAs在磷脂的3-碳骨架的第二位置定位的可能性最大化。3.根据权利要求1所述的药用组合物，其特征在于，所述得自磷虾油的磷脂以有效地溶解药物的量存在。4.根据权利要求1所述的药用组合物，其特征在于，所述磷脂含量范围为0.05g/L至100g/L，基于药用组合物总量计。5.根据权利要求4所述的药用组合物，其特征在于，所述含ω-3脂肪酸的磷脂含有约10至约20wt％的二十二碳六烯酸(DHA)，基于所述磷脂的脂肪酸总重量计。6.根据权利要求5所述的药用组合物，其特征在于，含ω-3脂肪酸的磷脂含有约20至约40wt％的二十碳五烯酸(EPA)，基于所述磷脂的脂肪酸总重量计。7.根据权利要求6所述的药用组合物，其特征在于，所述水包油乳液中油与水的重量比为约1:99至约20:80。8.根据权利要求1所述的药用组合物，其特征在于，所述组合物还包含ω-3-脂肪酸甘油三酯和中链甘油三酯。9.根据权利要求8所述的药用组合物，其特征在于，所述乳液包含10至69wt％的中链甘油三酯，基于所述乳液的油组分的总量计。10.根据权利要求1所述的药用组合物，其特征在于，所述乳液包含油组分和水组分，所述油组分包含：基于所述油组分重量计的约60％至约90％的鱼油甘油三酯，其中所述鱼油甘油三酯包含基于所述鱼油甘油三酯的脂肪酸总重量计的至少60％的ω-3脂肪酸，其中所述鱼油甘油三酯包含基于所述鱼油甘油三酯的脂肪酸总重量计的EPA和DHA的总量为至少45％；和，至少一种中链甘油三酯，其中所述至少一种中链甘油三酯的总量基于所述油组分的重量计为约10％至约40％。11.根据权利要求1所述的药用组合物，其特征在于，所述水包油乳液包含：a)得自磷虾油的磷脂，b)鱼油...

【专利技术属性】
技术研发人员：大卫·F·德里斯科尔，
申请(专利权)人：稳定解决方案有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国,US