一种易生物降解的水凝胶及其制备和应用制造技术

本发明专利技术涉及一种对易生物降解的水凝胶，该水凝胶由含醛基脂肪族聚酯、重量为含醛基脂肪族聚酯重量5～20％的胱胺和适量的溶剂组成。本发明专利技术所述的水凝胶所制备的组织工程支架易生物降解，并且具有良好的亲水性，生物相容性和低细胞毒性。

A biodegradable hydrogel and its preparation and Application

The invention relates to a biodegradable hydrogel, which is composed of an aldehyde containing aliphatic polyester, a cystamine weighing 5 to 20% of the weight of the aliphatic polyester and an appropriate amount of solvent. The tissue engineering scaffold prepared by the hydrogel described in the present invention is biodegradable and has good hydrophilic, biocompatibility and low cytotoxicity.

【技术实现步骤摘要】
一种易生物降解的水凝胶及其制备和应用
本专利技术涉及有机高分子化合物，具体涉及医用的含醛基脂肪族聚酯，该聚酯适用于制备方法可生物降解的水凝胶。
技术介绍
脂肪族聚酯其主链由脂肪族结构单元通过易水解的酯键连接而成，且主链柔顺，很容易在微生物的作用下,通过酶的催化而发生降解。因此，脂肪族聚酯因其具有良好的生物相容性及生物可降解性，是一类重要的生物医用材料，广泛应用于生物医药领域，如药物缓释、手术缝合线、骨固定材料、组织工程材料等。常用的脂肪族聚酯有聚乙交酯(PGA)、聚丙交酯(PLA)、乙交酯-丙交酯共聚物(PLGA)、聚己内酯(PCL)等。目前脂肪族聚酯的合成方法有两种。第一是使用双官能团单体通过缩合制备得到的，例如用二元酸和二元醇缩合聚合得到。第二是采用其酯化合物或内酯化合物为单体，进行开环共聚得到。但是，脂肪族聚酯存在几个较大的缺陷，第一，脂肪族聚酯的亲水性差、生物活性低，对细胞的亲和力和粘附力弱；第二脂肪族聚酯的主链缺乏反应活性位点，限制脂肪族聚酯的应用。因此，在脂肪族聚酯的主链上引入不饱和双键，将其和含不饱和双键的单体或者预聚物进行UV固化可以得到UV固化聚酯。目前，主要采用缩聚法在脂肪族聚酯中引入不饱和双键，即由不饱和的二元脂肪族酸或二元脂肪族酸酐与不饱和的二元醇缩聚得到。该方法制备的不饱和脂肪族聚酯主链含有不饱和双键，可以和含不饱和双键的单体或者预聚物进行交联固化。杨群等以反丁烯二酸、一缩二乙二醇和1,4-丁二醇为原料，采用熔融缩聚法合成了不饱和脂肪族聚酯和共聚酯，发现该不饱和脂肪族聚酯具有良好的生物降解性能(应用化工，2013年，第42卷第3期，490)。但是，上述文献所报导的不饱和脂肪族聚酯必须和含不饱和双键的单体在光引发剂作用下，进行UV固化。并且固化后得到的聚酯，对pH和氧化还原稳定，酸碱生物降解性能差。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种易生物降解的水凝胶，该水凝胶不仅对pH和氧化还原敏感，而且具有良好的亲水性和生物相容性。本专利技术解决上述问题的技术方案是：一种易生物降解的水凝胶，该水凝胶由含醛基脂肪族聚酯、重量为含醛基脂肪族聚酯重量5～20％的胱胺和适量的溶剂组成；其中，所述的含醛基脂肪族聚酯是化学式(I)所示的结构单元和化学式(II)所示的结构单元按等摩尔比线性无规排列的聚酯，其数均分子量(简称Mn)为4000～6000，分散性指数(简称PDI)为2.01～2.25，所述的含醛基脂肪族聚酯是将丁二酸酐，对醛基苯甲酸缩水甘油酯、三缩乙二醇缩水甘油醚、邻叔丁基对苯二酚和四正丁基溴化铵反应得到，其中所述的对醛基苯甲酸缩水甘油酯与三缩乙二醇缩水甘油醚的化学结构依次如下式(III)和(IV)所示：所述的溶剂是水，或者是体积浓度为10％～60％的乙醇、丙酮或四氢呋喃水溶液。上述水凝胶中，所述的对醛基苯甲酸缩水甘油酯可以将缩水甘油和4-醛基苯甲酸通过酯化反应得到。其中所述酯化反应是本领域常用的酯化反应，可以采用EDC.HCl/NHS，EDC.HCl/DMAP，DCC/DMAP等酯化反应体系。上述酯化反应的反应式如下式(V)所示：上述水凝胶中，所述的含醛基脂肪族聚酯由以下方法制得：取丁二酸酐，加入对醛基苯甲酸缩水甘油酯、三缩乙二醇缩水甘油醚、邻叔丁基对苯二酚和四正丁基溴化铵，溶解到适量的混合溶液中，在氮气保护下，90～110℃开环共聚反应8h，除去溶剂得到所述含醛基脂肪族聚酯；其中，所述的对醛基苯甲酸缩水甘油酯与三缩乙二醇缩水甘油醚的加入量分别为所取丁二酸酐的摩尔量的50％；所述的邻叔丁基对苯二酚与四正丁基溴化铵的加入量分别为所取丁二酸酐的摩尔量的5％；所述的混合溶液由等体积比的乙酸乙酯和乙酸丁酯组成。上述水凝胶的制备方法是：取含醛基脂肪族聚酯和重量为含醛基脂肪族聚酯重量5～20％的胱胺，加入适量的溶剂溶解并混合合均匀，即得。本专利技术所述的水凝胶的使用方法是，取所述的水凝胶在35～45℃下反应30～60min，固化即可得到所需要的医用材料，如组织工程支架等。本专利技术所述的水凝胶是由含有醛基脂肪族聚酯和胱胺组成，具有较好的弹性模量和溶胀性能，细胞毒性低，生物相容性好，细胞亲和性高的优点。本专利技术所述的水凝胶，由于在所述聚酯侧链上的醛基与胱胺上的胺基形成对酸碱敏感的schiff碱，因此对pH敏感；同时，因所述胱胺上有双硫键，可以与半胱氨酸或高半胱氨酸反应而导致双硫键断开，使所得到的水凝胶具有良好的生物降解性能。本专利技术所述的水凝胶具有上述优越的生物性能，显然适用于制备组织工程支架。具体实施方式下面用具体实施例来进一步详细描述本专利技术的制备方法及其效果。实施例1(1)对醛基苯甲酸缩水甘油酯的制备取100mmol4-醛基苯甲酸，100mmol缩水甘油和10mmolN,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)溶解在500mL二氯甲烷中，室温搅拌30min。在0℃下，缓慢加入100mmol1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC.HCl)，然后在室温下反应过夜。依次用1M盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，除去二氯甲烷得到初产品。初成品利用硅胶柱层析纯化得到淡黄色固体18g(87mmol)。化合物的表征1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.74～9.75(s,1H),7.93～8.04(t,4H)，4.51～4.53(m,1H),4.27～4.28(m,1H),3.22～3.23(m,1H),2.61～2.63(m,1H),2.33～2.34(m,1H)13CNMR(200MHz,CDCl3)δ(ppm):189.3,163.6,143.8,138.4,131.5,129.1,67.8,52.5,44.3由上述数据可以见，所制备的淡黄色固体为化学式(III)所示的对醛基苯甲酸缩水甘油酯。(2)含醛基脂肪族聚酯的制备取丁二酸酐2g(20mmol)、对醛基苯甲酸缩水甘油酯2.06g(10mmol)、三缩乙二醇缩水甘油醚2.2g(10mmol)、邻叔丁基对苯二酚66.4mg(0.4mmol)和四丁基溴化铵128mg(0.4mmol)，加入到20mL乙酸乙酯：乙酸丁酯＝1:1体积比的混合溶液中，在氮气保护下，105℃开环共聚反应8h，除去溶剂得到含醛基脂肪族聚酯。所得到的含醛基脂肪族聚酯的重均分子量和数均分子量使用JascoGulliversystem(PU-980,CO-965,RI-930,andUV-1570)凝胶渗透色谱仪进行测定。配备聚苯乙烯凝胶柱(ShodexcolumnsK804,K805,andJ806)，用THF作为洗脱剂，聚苯乙烯作为标准校正，30℃下测定。检测结果为：Mw＝11265,Mn＝5264,PDI＝2.14。(3)易生物降解水凝胶的制备及其性能(a)易生物降解水凝胶的配方步骤1制备的含醛基脂肪族聚酯5g，胱胺0.5g。(b)易生物降解水凝胶的制备将含醛基脂肪族聚酯和多胺基化合物加入到10mL水中混合均匀，即得易生物降解的水凝胶。(c)易生物降解水凝胶性能为验证本专利技术所述易生物降解水凝胶的性能，首先将上述易生物降解水凝胶灌注到透明的膝关节半月板模具中，然后将该膝关节半月板模具在45℃下加热30min，脱模后即得到组织工程支架膝关节半月板。1.溶胀性本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种易生物降解的水凝胶，该水凝胶由含醛基脂肪族聚酯、重量为含醛基脂肪族聚酯重量5～20％的胱胺和适量的溶剂组成；其中，所述的含醛基脂肪族聚酯是化学式(I)所示的结构单元和化学式(II)所示的结构单元按等摩尔比线性无规排列的聚酯，其数均分子量为4000～6000，分散性指数为2.01～2.25，

【技术特征摘要】
1.一种易生物降解的水凝胶，该水凝胶由含醛基脂肪族聚酯、重量为含醛基脂肪族聚酯重量5～20％的胱胺和适量的溶剂组成；其中，所述的含醛基脂肪族聚酯是化学式(I)所示的结构单元和化学式(II)所示的结构单元按等摩尔比线性无规排列的聚酯，其数均分子量为4000～6000，分散性指数为2.01～2.25，所述的含醛基脂肪族聚酯是将丁二酸酐，对醛基苯甲酸缩水甘油酯、三缩乙二醇缩水甘油醚、邻叔丁基对苯二酚和四正丁基溴化铵反应得到；所述的对醛基苯甲酸缩水甘油酯与三缩乙二醇缩水甘油醚的化学结构依次如下式(III)和(IV)所示：所述的溶剂是水，或者是体积浓度为10％～60％的乙醇、丙酮或四氢呋喃水溶液...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘瑞源，张志德，夏琦，
申请(专利权)人：南方医科大学，
类型：发明
国别省市：广东,44