用于治疗或预防病毒感染的喹啉衍生物制造技术

本发明专利技术涉及式(I)的喹啉衍生物或其任一药学上可接受的盐，或其任一代谢物，用于治疗或预防患者中的病毒感染、尤其是HIV感染或HIV‑相关的病况；然后在下述条件下终止所述治疗：病毒载量低或不可检测；和/或CD4+细胞计数水平得以保持或恢复。本发明专利技术还涉及如权利要求1中所定义的式(I)喹啉衍生物或其任一药学上可接受的盐和代谢物，用于治疗或预防患者中的病毒感染、尤其是HIV感染或HIV‑相关的病况，其中已报告先前的抗逆转录病毒治疗有效性的无效或下降，并且涉及如前文所定义的式(I)喹啉衍生物或其任一药学上可接受的盐和代谢物，用于治疗或预防患者中的病毒感染、尤其是HIV感染或HIV‑相关的病况，其中所述患者感染抗药性病毒品系和更特别的抗药性HIV品系。

Quinoline derivatives for the treatment or prevention of viral infection

The present invention relates to a quinoline derivative (I) or any of its pharmaceutically acceptable salt, or any of its metabolites, for the treatment or prophylaxis in patients with virus infection, especially HIV infection or HIV related conditions; and then the end of the treatment in the following conditions: low viral load or not can be detected; and / or CD4+ cell count level to maintain or restore. The invention also relates to as defined in claim 1 of the type (I) quinoline derivatives or any of its pharmaceutically acceptable salts and metabolites for the treatment or prophylaxis in patients with virus infection, especially HIV infection or HIV related conditions, which have been reported previously antiretroviral treatment effectiveness is invalid or fall, as previously defined and to type (I) quinoline derivatives or any of its pharmaceutically acceptable salts and metabolites for the treatment or prophylaxis in patients with virus infection, especially HIV infection or HIV related conditions, wherein the drug-resistant virus strains infected patients and more particularly resistant the resistance of HIV strains.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗或预防病毒感染的喹啉衍生物专利
本专利技术的目的是降低患者中的病毒载量，所述患者感染病毒尤其是HIV或病毒相关的病况，其具有长期持续的效果并且不存在抗性。本专利技术还涉及所述喹啉衍生物的新给药和方案以及在治疗或预防病毒感染和尤其是HIV或病毒相关的病况中的用途，更特别地其中所述用途在治疗终止之后维持低病毒载量。本专利技术也涉及鉴定喹啉衍生物，其有效地治疗或预防感染病毒尤其是HIV或病毒相关的病况的患者，其中已报告先前的抗-HIV治疗有效性的无效或下降。本专利技术也涉及鉴定喹啉衍生物，其有效地治疗或预防感染抗经典抗病毒药的病毒尤其是HIV的患者。专利技术背景病毒的复制涉及在靶标宿主细胞内的感染过程期间形成病毒，包括通过内源机构翻译病毒RNA。鉴定用于治疗或预防患者中的病毒感染或病毒相关的病况的化合物带来新疗法的发展。目前的病毒感染和尤其是HIV感染治疗的缺点之一是一旦停药则病毒再次开始繁殖，这对患者通常意味着一生每天治疗。在病毒相关的病况中，AIDS已发展为全世界的大流行病。超过3千万人感染人类免疫缺陷病毒(HIV)。目前的疗法已成功地控制疾病，但是长期使用抗逆转录病毒疗法(ART)受到限制，原因是那些病毒的病毒复制循环性质但也是副作用问题。此外，那些化合物不一定长期抑制藏匿突变的病毒品系的复制，其易于导致抗药性品系的发展并且其还参与在另外治疗的患者中病毒感染的反弹。尤其是对于HIV感染，目前的ART药物需要服用一生并且仅仅缓解而非治愈疾病。一个原因是，目前的人类免疫缺陷病毒(HIV)疗法在治疗期间降低病毒载量，但在治疗中断之后滴定度反弹，这是病毒潜伏的结果之一。从而已提出ART的替代方法，包括组合3TC-替诺福韦-雷特格韦和AZT(HAART)。开发出高度活性的抗逆转录病毒疗法(HAART)，其基于HIV蛋白酶和逆转录酶抑制剂的组合，已戏剧化地改变HIV感染的预后。作为结果，在发达国家中HIV被视为慢性疾病。然而，长期使用HAART受到抗药性和副作用问题的限制。例如，已观察到对新类别抗-HIV/AIDS药物比如雷特格韦(整合酶抑制剂)和恩夫韦肽(进入抑制剂)的抗性。解释在事先治疗的患者中病毒感染反弹的原因包括：(i)许多病毒包括逆转录病毒比如HIV或疱疹病毒科(Herpesviridae)的DNA病毒是特征是病毒潜伏，其是病毒在细胞中休眠的能力，从而定义病毒生命循环的溶原性部分。潜伏是病毒复制循环的一个阶段，其中在初始感染之后病毒颗粒的增殖停止但并未完全根除。病毒潜伏现象与宿主内出现所谓"储库"有关，其一般难以到达并且其还是难以提供HIV治愈手段的主要原因之一；(ii)出现抗药性品系，特别是对于需要长期治疗的病毒感染。出现突变品系的可能性是对逆转录病毒包括HIV特别重要的。实际上，对抗HIV药物的抗性能够在生物学水平解释如下。作为逆转录病毒，HIV使用逆转录酶来从其RNA基因组合成DNA并且缺少纠正其基因组复制错误的机制。作为结果，HIV基因组复制具有在任何'活'有机体中最高的已知突变率。这构成自然选择作用于HIV种群的理想情况，原因是基因变化是自然选择的原料。这些突变随世代在群体中累积，引起HIV群体的显著遗传改变，以及病毒粒子相对其它病毒粒子发展出进化选择性优势的增加的可能性。自然选择然后通过选择更高适应性的病毒粒子作用于HIV，原因是全部其它病毒粒子最终被药物治疗杀死。能够逃脱药物有害效果的病毒粒子然后形成全新的抗药性群体。先前治疗有效性下降的结果是，病毒粒子复制直至患者具有增加的、可检测的病毒群体例如与治疗前相同大小的群体。这形成循环，其中患者特别是HIV阳性患者首先经历治疗的成功，原因是：-其病毒载量得到控制或甚至降低；-其CD4+细胞计数水平得到保持或甚至恢复；和/或-一般与病毒相关的病况有关的临床病征比如AIDS稳定或甚至消失。AIDS临床病征取决于感染阶段而变化。然后随时间，那些患者可以经历治疗有效性的下降，原因是病毒发展出抗性和重建其病毒颗粒群体。尤其是，该现象至少出于三种原因对抗HIV治疗有所增强，它们包括：(i)HIV是逆转录病毒，并且如上文所述新突变品系的出现对该类病毒特别重要；(ii)HIV具有进入潜隐阶段和从而形成"潜隐"库的能力，所述库无法通过目前可行的治疗有效靶向；(iii)目前可行的治疗也倾向于随时间选择HIV突变品系，其在长期上具有在抗药性出现中的主要作用。因此需要化合物，其带来在治疗终止之后长期持续的病毒载量降低。还需要化合物，其产生在治疗终止之后对病毒载量长期持续的治疗效果。还存在提供化合物的需要，其可以与标准治疗相比在更短的时间段或以更长的间隔给予，提供降低卫生保健成本和提供更广泛的治疗可能性的能力。特别是持续地需要新药物、尤其是通过新且未探索的作用机理起作用的那些，从而实现患者的感染控制或治愈，所述患者中已报告先前治疗有效性的下降，并且原因是形成抵抗治疗的突变型。从而还需要找到和优化治疗或预防感染病毒的患者、尤其是HIV-阳性患者的治疗途径，所述病毒展示对经典治疗的抗性。最近某些喹啉衍生物已描述于下述专利申请：WO2010/143169，WO2012080953，EP14306164和EP14306166，其用于治疗AIDS或炎性疾病。专利技术概要本专利技术涉及如下文所定义的式(I)喹啉衍生物或其任一药学上可接受的盐和代谢物，用于治疗或预防患者中的病毒感染，尤其是HIV感染或HIV-相关的病况；然后在下述条件下终止所述治疗：病毒载量低或不可检测；和/或CD4+细胞计数水平得以保持或恢复。本专利技术也涉及如下文所定义的式(I)喹啉衍生物或其任一药学上可接受的盐和代谢物，用于治疗或预防患者中的病毒感染、尤其是HIV感染或HIV-相关的病况，其中已报告先前的抗逆转录病毒治疗的无效或者先前的抗逆转录病毒治疗有效性的下降。本专利技术也涉及如下文所定义的式(I)喹啉衍生物或其任一药学上可接受的盐和代谢物，用于治疗或预防患者中的病毒感染，尤其是HIV感染或HIV-相关的病况，其中所述患者感染抗药性病毒品系和特别是抗药性HIV品系。附图简述图1.喹啉衍生物在PBMC-和巨噬细胞-感染的细胞中抑制HIV-1产生的效能。A)在不存在或存在增加浓度的化合物22的情况下，将HIV-1品系Ada-MR5用来重复三次感染来自不同供体的活化PBMCs(用PHA和IL2刺激2天)，如下文和更特别在表A中定义。在感染后6天(pi)收获上清液并用标准ELISA方案定量病毒壳体蛋白p24抗原。每个点代表6个供体。B)在不存在或存在增加浓度的化合物22的情况下，将HIV-1品系YU2用来重复三次感染来自不同供体的单核细胞衍生的-巨噬细胞。8天pi收获上清液和用标准ELISA方案定量病毒壳体蛋白p24抗原。每个点代表8个供体。图2.化合物22对不同HIV-1品系的HIVp24抑制。A)在不存在或存在5μM化合物22的情况下，将不同HIV-1品系(进化枝B、进化枝C和重组体进化枝)用来感染来自3个不同供体的PBMC。6天pi收获上清液并用标准ELISA方案定量病毒壳体蛋白p24抗原。B)RT活性(cpm)在感染NL4.3品系的不同抗性突变型并用化合物22或3TC处理的人PBMC(K103N，K65R和M184V本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)喹啉衍生物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.02.23 EP 15305277.41.式(I)喹啉衍生物其中：z代表N或C，意指芳族环，其中V是C或N且在V是N的情况下，V位于z的邻、间或对位，也即分别形成哒嗪、嘧啶或吡嗪基团，R独立地代表氢原子，卤素原子或选择下述的基团：-CN基团，羟基，-COOR1基团，(C1-C3)氟烷基，(C1-C3)氟烷氧基，(C3-C6)环烷基，-NO2基团，-NR1R2基团，(C1-C4)烷氧基，苯氧基，-NR1-SO2-NR1R2基团，-NR1-SO2-R1基团，-NR1-C(＝O)-R1基团，-NR1-C(＝O)-NR1R2基团，-SO2-NR1R2基团，-SO3H基团，-O-SO2-OR3基团，-O-P(＝O)-(OR3)(OR4)基团，-O-CH2-COOR3基团和(C1-C3)烷基，所述烷基任选被羟基单取代，Q是N或O，条件是在Q是O的情况下R”不存在，R1和R2独立地是氢原子或(C1-C3)烷基，R3和R4独立地代表氢原子，Li+，Na+，K+，N+(Ra)4或苄基，n是1、2或3，n’是1、2或3，R’独立地代表氢原子或选自下述的基团：(C1-C3)烷基，卤素原子，羟基，-COOR1基团，-NO2基团，-NR1R2基团，吗啉基或吗啉代基团，N-甲基哌嗪基，(C1-C3)氟烷基，(C1-C4)烷氧基和-CN基团，并且能够进一步是选自下述的基团：A是共价键，氧原子或NH，B是共价键或NH，m是1、2、3、4或5，p是1、2或3，Ra和Rb独立地代表氢原子，(C1-C5)烷基或(C3-C6)环烷基，Ra和Rb能够进一步与它们连接至的氮原子一起形成任选含有选自N、O和S的额外杂原子的饱和5-元或6-元杂环，所述杂环任选由一个或多个Ra取代，条件是在R’是基团(IIa)或(IIIa)的情况下，n’可以是2或3的条件仅是其它R’基团不同于所述基团(IIa)或(IIIa)，R”是氢原子，(C1-C4)烷基或是如前文所定义的基团(IIa)，或其任一药学上可接受的盐，或其任一代谢物，用于治疗或预防患者中的病毒感染或病毒相关的病况，尤其是HIV感染或HIV-相关的病况，其中已报告先前抗病毒治疗有效性的无效或下降。2.如权利要求1中所定义的式(I)喹啉衍生物或其任一药学上可接受的盐或代谢物，用于治疗或预防患者中的病毒感染或病毒相关的病况、尤其是HIV感染或HIV-相关的病况，其中所述患者感染抗药性病毒品系和更特别的抗药性HIV品系。3.如权利要求1中所定义的式(I)喹啉衍生物或其任一药学上可接受的盐或代谢物，用于治疗或预防患者中的病毒感染或病毒相关的...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·谢雷，A·加尔塞尔，N·坎波斯，J·塔泽，A·魏特琳，F·马于托，R·纳日曼，P·弗尔娜莱利，
申请(专利权)人：ABIVAX公司，国家科研中心，居里研究所，蒙彼利埃大学，
类型：发明
国别省市：法国,FR