甘草次酸衍生物与伐地那非复方咀嚼片，其特征是所述的咀嚼片由活性成分和适用于咀嚼片的药用辅料组成，所述的活性成分为质量比为1:1.5～2的伐地那非和2‑氰基‑3‑氧代‑18β‑齐墩果烷‑1，12‑二烯‑30‑羧酸甲酯(I)，所述的药用辅料由占药用辅料总质量3‑4％的崩解剂、3‑5％的粘合剂、0.5‑3％的矫味剂、0.5‑1％的润滑剂和余量的填充剂组成。
Glycyrrhetinic acid derivative and Vastatin compound chewable tablet
Glycyrrhetinic acid derivatives and vardenafil compound chewable tablets, chewable tablets which is comprised of active ingredients and excipients used in chewing tablets, wherein the active ingredient for the quality ratio of 1:1.5 to 2 of the non 3 and 2 cyano oxo 18 beta oleanane 1, 12 diene 30 carboxylic acid methyl ester (I), filler binder, medicinal materials comprising a total quality of medicinal materials accounted for 3 of the 4% disintegrating agent, 3 5% 0.5 3% correctant and 0.5 1% lubricant and residual components.
【技术实现步骤摘要】
甘草次酸衍生物与伐地那非复方咀嚼片
：本专利技术涉及一种伐地那非与甘草次酸衍生物的复方口服制剂。
技术介绍
：伐地那非(Vardenafil)是一种选择性PDE5抑制剂，由德国拜耳(Bayer)与葛兰素史克(GlaxoSmithKline)公司开发，同西地那非相比，它具有用量少，起效时间特快，安全性高的特点，中国专利CN201110131028.5公开了作为一种甘草次酸衍生物的2-氰基-3-氧代-18β-齐墩果烷-1，12-二烯-30-羧酸甲酯(I)，且其具有一定抗肿瘤活性，但在该文献中，该化合物的抗肿瘤活性并不明显。所述化合物(I)的化学式为在先期实验中我们发现化合物(I)可以增加对伐地那非对PDE5的选择性抑制，因此在此基础上提供一种合适配比的甘草次酸衍生物与伐地那非复方制剂成为现有技术中亟待解决的问题。
技术实现思路
本专利技术提供了一种伐地那非与2-氰基-3-氧代-18β-齐墩果烷-1，12-二烯-30-羧酸甲酯(I)的复方咀嚼片，在研究中我们惊奇的发现，采用一定比例的化合物(I)与伐地那非及其制成的复方口服制剂，可以显著的提高其治疗效果，降低伐地那非的单次用量，从而可以减少其副作用的发生。本专利技术提供了一种甘草次酸衍生物与伐地那非复方咀嚼片，其特征是所述的咀嚼片由活性成分和适用于咀嚼片的药用辅料组成，所述的活性成分为质量比为1:1.5～2的伐地那非和2-氰基-3-氧代-18β-齐墩果烷-1，12-二烯-30-羧酸甲酯(I)，所述的药用辅料由占药用辅料总质量3-4％的崩解剂、3-5％的粘合剂、0.5-3％的矫味剂、0.5-1％的润滑剂和余量的填充剂组成。所述的咀嚼片，其特征在于每片含有5～10mg的伐地那非，15～20mg化合物(I)。所述的咀嚼片，其特征在于所述崩解剂选自微晶纤维素、低取代羟丙基纤维、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠中的一种或几种。优选重量比1:1.1～1.3的交联聚乙烯吡咯烷酮(交联PVP)和交联羧甲基淀粉钠(交联CMS-Na)。所述的填充剂，选自乳糖、山梨醇、甘露醇。优选乳糖。所述粘合剂选自于淀粉、预胶化淀粉、糊精、麦芽糖糊精、蔗糖、阿拉伯胶、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、海藻酸及海藻酸盐、黄原胶、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素(HPMC)，优选为重量比1：0.9～1.1的聚乙二醇6000(PET6000)和羟丙基甲基纤维素所述润滑剂优选为硬脂酸镁。所述矫味剂选自蔗糖、糖精钠、甜蜜素、阿斯巴甜、枸橼酸、酒石酸、苹果酸、抗坏血酸、黄原胶、瓜尔胶、西黄蓍胶、薄荷醇中的一种或几种，优选重量比1:0.3～0.5：0.2～0.3的阿斯巴甜、苹果酸和瓜尔胶。在研究中我们发现，虽然作为甘草次酸衍生物的2-氰基-3-氧代-18β-齐墩果烷-1，12-二烯-30-羧酸甲酯(I)本身没有PDE5抑制剂的作用，但与伐地那非组成的复方口服制剂，可以显著提高伐地那非作为PDE5抑制剂时的选择性，从而能够降低其不良反应，且根据动物实验表明，当化合物(I)与伐地那非以优选的比例范围给药时，可以提高其对ED模型动物的治疗效果。说明本专利技术提供的咀嚼片，通过优选配方，可以提高伐地那非的选择性，降低其副作用，并能显著提高伐地那非的抗ED效果。同样，当用于肺动脉高压等疾病的治疗时，本专利技术提供的复方口服制剂也能显著提高其治疗效果。具体实施方式所有制剂例以1000片计(每片辅料200mg，共200g)制剂例1～4，伐地那非与2-甲氧基-3-氧代-18β-齐墩果烷-1,12-二烯-30-酸(简称化合物(I))复方咀嚼片化合物(I)的化学式如下化合物(I)的合成方法如CN201110131028.5中所述。制剂例中咀嚼片的配制方法如下：(1)按处方比例，准确称取部分原辅料(主药、粘合剂、填充剂和崩解剂)，过100目筛，彻底混匀，加入50％的乙醇适量制备软材，用24目筛制粒，60℃干燥，再用24目筛整粒。(2)在上述整粒后的颗粒中加入矫味剂和润滑剂，充分混合均匀，调整片重，压片。药理实施例1PDEs选择性试验PDE6提取自牛视网膜，PDE3和PDE5提取自兔血小板，PDE4提取自雄性SD大鼠肾脏，PDE1提取自雄性SD大鼠脑皮质，PDE2提取自比格犬肾上腺PDEs活性测试方法将伐地那非和化合物(I)分别用DMSO配制浓度为l00mM的储备液，然后按下表所示比例用纯化水稀释得到的实验组1～7的化合物(I)与伐地那非的混合溶液，实验组1～7的混合溶液浓度以伐地那非计分别为l0mM、1mM、100μM、l0μM、1μM、l00nM、l0nM、1nM、0.1nM，实验组8、9溶液为分别将伐地那非和化合物(I)储备液以纯化水稀释为l0mM、1mM、100μM、l0μM、1μM、l00nM、l0nM、1nM、0.1nM浓度的溶液。根据不同的酶,选择不同的药物浓度梯度,测定不同浓度对酶的抑制活性,抑制活性根据如下公式计算。在公式中,CPMsample表示试剂盒的缓冲液中同时含有待测化合物,酶和水解底物时所读出的计数值,CPMcontrol表示缓冲液中至含有酶和水解底物所读出的计数值,CPMblank缓冲液中只含有水解底物所读出的计数值。通过Prism软件非线性回归计算IC50(halfmaximalinhibitoryconcentration)。分组与组合物比例情况如下表(以伐地那非重量为100)实验结果如下实验结果表明，当化合物(I)与伐地那非以一定比例配合时可以明显提高其对PDE5的选择性。药理实施例2体内药效实验2.1.动物分组采用雄性成熟家兔，体重3.5-4.5kg，随机分组，每组10只，分组与给药情况见下表：组号给药情况1(空白对照)生理盐水4ml/kg2(阳性对照)伐地那非10mg/kg3伐地那非5mg/kg+化合物(I)5mg/kg4伐地那非5mgkg+化合物(I)7.5mg/kg5伐地那非5mg/kg+化合物(I)10mg/kg6伐地那非5mg/kg+化合物(I)12mg/kg2.3测试方法作为外源型NO供体的SNP(硝普钠)为耳缘静脉注射给药，给药容量1ml/kg，注射液的SNP浓度为0.1μmol/L。家兔称重后，按4ml/kg给药容量前述2.1中给药方案进行进行灌胃给药，并在灌胃给药1h后进行进行SNP耳缘静脉注射，注射后5、10、15、30、45测量阴茎长度(露出部分)，并记载阴茎长度最大值，结果见下表实验结果表明，当伐地那非与化合物(I)以1:1.5～2的比例同时给药时，可以显著提高在耳缘静脉注射给药SNP条件下清醒家兔的勃起程度，从而可以提高伐地那非对于ED的治疗效果，且该效果仅在采用上述优选比例范围时才能得到体现，更多或更少的化合物(I)均无此效果。表2.2TPN729MA对PDE5的抑制活性及选择性(mean±SEM，n＝3)本文档来自技高网...
【技术保护点】
甘草次酸衍生物与伐地那非复方咀嚼片，其特征是所述的咀嚼片由活性成分和适用于咀嚼片的药用辅料组成，所述的活性成分为质量比为1:1.5～2的伐地那非和2‑氰基‑3‑氧代‑18β‑齐墩果烷‑1，12‑二烯‑30‑羧酸甲酯(I)，所述的药用辅料由占药用辅料总质量3‑4％的崩解剂、3‑5％的粘合剂、0.5‑3％的矫味剂、0.5‑1％的润滑剂和余量的填充剂组成。
【技术特征摘要】
1.甘草次酸衍生物与伐地那非复方咀嚼片，其特征是所述的咀嚼片由活性成分和适用于咀嚼片的药用辅料组成，所述的活性成分为质量比为1:1.5～2的伐地那非和2-氰基-3-氧代-18β-齐墩果烷-1，12-二烯-30-羧酸甲酯(I)，所述的药用辅料由占药用辅料总质量3-4％的崩解剂、3-5％的粘合剂、0.5-3％的矫味剂、0.5-1％的润滑剂和余量的填充剂组成。2.如权利要求1所述的咀嚼片，其特征在于每片...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈有平，
申请(专利权)人：陈有平，
类型：发明
国别省市：广东,44
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