治疗狼疮性肾炎的组合物和方法技术

本发明专利技术提供了治疗或延缓具有狼疮的个体的狼疮性肾炎进展的方法。在一些实施方案中，所述方法包括向个体施用有效量的II型抗CD20抗体。本发明专利技术还提供了治疗或延缓个体中类风湿性关节炎(RA)或系统性红斑狼疮(SLE)进展的方法。在一些实施方案中，所述方法包括施用有效量的抗CD20抗体。

Composition and method for the treatment of lupus nephritis

The present invention provides a method for treating or delaying the progression of lupus nephritis in individuals with lupus erythematosus. In some implementation methods, the method includes applying an effective amount of II type anti CD20 antibody to the individual. The invention also provides a method for treating or delaying the progression of rheumatoid arthritis (RA) or systemic lupus erythematosus (SLE) in an individual. In some of the implementation schemes, the methods include the use of effective anti CD20 antibodies.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗狼疮性肾炎的组合物和方法相关申请的交叉引用本申请要求2015年5月11日提交的美国临时申请序列号62/159，876和2016/2月25日提交的62/300，052的优先权；其各自通过整体引用并入本文。以ASCII文本文件提交序列表以下以ASCII文本文件提交的内容通过整体引用并入本文：序列表的计算机可读形式(CRF)(文件名：146392032240SeqList.txt，记录日期：2016年5月5日，大小：37KB)。
本文提供了通过施用II型抗CD20抗体来治疗或延缓具有狼疮的个体中狼疮性肾炎进展的方法。本文还提供了通过施用抗CD20抗体治疗或延缓个体中类风湿性关节炎(RA)或系统性红斑狼疮(SLE)进展的方法。
技术介绍
狼疮是涉及攻击结缔组织的抗体的自身免疫性疾病。估计这种疾病影响近一百万美国人，主要是年龄在20-40岁之间的妇女。狼疮的主要形式是系统性的(系统性红斑狼疮；SLE)。SLE在年龄20-60岁之间的发生率为700名妇女中约1名。SLE能够影响任何器官系统，并且能够导致严重的组织损伤。未经治疗的狼疮可能是致命的，因为它从攻击皮肤和关节发展到包括肺、心脏和肾脏在内的器官，其中肾脏疾病(称为狼疮性肾炎)是主要关注的。狼疮主要表现为一系列爆发，间歇期有很少或没有疾病表现。LN是与SLE中致病性相关的最严重的损伤区域之一，并且占该疾病的死亡率和发病率的至少50％。目前，已经诊断为SLE或LN的患者没有真正的治愈性治疗。从实践的角度来看，医生通常采用许多强大的免疫抑制药物，例如大剂量皮质类固醇，例如强的松或硫唑嘌呤或环磷酰胺，它们在爆发期间给予，但也可以持续给予经历经常频繁爆发的人。即使具有减少症状并延长寿命的有效治疗，许多这些药物对被治疗的患者具有潜在的有害副作用。因此，仍然需要对LN具有较少的有害副作用的更有效的治疗。已经在用于治疗狼疮性肾炎的功效的临床研究中测试了两种抗CD20抗体。I型抗CD20抗体-利妥昔单抗未能满足其总反应的主要终点(针对完全肾反应或CRR加权)，但导致部分肾反应(PRR)增加了15.3％(Rovin，BH等人，(2012)ArthritisRheum.64：1215-1226)。另一种I型抗CD20抗体-奥瑞珠单抗因为严重感染事件的不平衡而被部分终止(Mysler，E.F.等人，(2013)ArthritisRheum.65：2368-2379)。与利妥昔单抗相比，II型抗-CD20抗体-奥比妥珠单抗(obinutuzumab)已显示出产生优良的B细胞消耗。与利妥昔单抗治疗相比，用奥比妥珠单抗处理在食蟹猴中观察到明显更大的B细胞消耗(E.等人，(2010)Blood115：4393-4402)。因此，仍然需要测试II型抗CD20抗体在治疗或预防狼疮患者中的功效。本文引用的所有参考文献，包括专利申请和出版物，通过整体引用并入本文。专利技术概述在某些方面，本文提供了用于治疗或延缓个体中狼疮性肾炎进展的方法，其包括向所述个体施用对于II型抗CD20抗体的至少第一次抗体暴露和对于II型抗CD20抗体的第二次抗体暴露。在一些实施方案中，个体具有狼疮。在一些实施方案中，直到第一次抗体暴露后约18周至约26周，才提供第二次抗体暴露。在一些实施方案中，直到第一次抗体暴露后约4.5个月至约6.5个月才能提供第二次抗体暴露。在一些实施方案中，第一次抗体暴露包括一个或两个剂量的II型抗CD20抗体，第一次抗体暴露包括约1800mg至约2200mg的II型抗CD20抗体的总暴露。在一些实施方案中，第二次抗体暴露包括一个或两个剂量的II型抗-CD20抗体，第二次抗体暴露包括约1800mg至约2200mg的II型抗-CD20抗体的总暴露。在一些实施方案中，II型抗CD20抗体包含：包含SEQIDNO:1的HVR-H1序列，SEQIDNO:2的HVR-H2序列和SEQIDNO:3的HVR-H3序列的重链，以及包含SEQIDNO:4的HVR-L1序列，SEQIDNO:5的HVR-L2序列和SEQIDNO:6的HVR-L3序列的轻链。在一些实施方案中，个体处于发展III类或IV类狼疮性肾炎的风险中。在一些实施方案中，所述方法用于预防具有狼疮的个体中的狼疮性肾炎。在一些实施方案中，所述方法用于在具有SLE的个体中预防狼疮性肾炎。在一些实施方案中，所述方法用于治疗或延缓具有SLE的个体的狼疮性肾炎的进展。在一些实施方案中，第一次抗体暴露包括第一剂量的II型抗-CD20抗体和第二剂量的II型抗-CD20抗体，并且第一次抗体暴露的第二剂量直到从在第一次抗体暴露的第一剂量后约1.5周至约2.5周才提供。在一些实施方案中，第一次抗体暴露包括第一剂量的II型抗-CD20抗体和第二剂量的II型抗-CD20抗体，并且第一次抗体暴露的第二剂量直到第一次抗体暴露的第一剂量后约2周才提供。在一些实施方案中，第一次抗体暴露包括第一剂量的II型抗-CD20抗体和第二剂量的II型抗CD20抗体，并且第二剂量的第一剂抗体暴露直到第一次抗体暴露的第一剂量后约10天至约17天才提供。在一些实施方案中，第一次抗体暴露包括第一剂量的II型抗-CD20抗体和第二剂量的II型抗-CD20抗体，并且第一次抗体暴露的第二剂量直到第一次抗体暴露的第一剂量后约14天才提供。在一些实施方案中，第一次抗体暴露的第一剂量为约1000mg的II型抗-CD20抗体。在一些实施方案中，第一次抗体暴露的第二剂量为约1000mg的II型抗-CD20抗体。在一些实施方案中，第二次抗体暴露包括II型抗CD20抗体的约900mg至约1100mg之间的第一剂量和II型抗-CD20抗体的约900mg至约1100mg之间的第二剂量。在一些实施方案中，第二次抗体暴露包括第一剂量的II型抗-CD20抗体和第二剂量的II型抗-CD20抗体，并且第二次抗体暴露的第二剂量直到第二次抗体暴露的第一剂量后约1.5周至约2.5周才提供。在一些实施方案中，第二次抗体暴露包括第一剂量的II型抗CD20抗体和第二剂量的II型抗-CD20抗体，并且第二次抗体暴露的第二剂量直到第二次抗体暴露的第一剂量后约2周才提供。在一些实施方案中，第二次抗体暴露包括第一剂量的II型抗-CD20抗体和第二剂量的II型抗-CD20抗体，并且第二次抗体暴露的第二剂量直到第二次抗体暴露的第一剂量后约10天至约17天才提供。在一些实施方案中，第二次抗体暴露包括第一剂量的II型抗-CD20抗体和第二剂量的II型抗-CD20抗体，并且第二次抗体暴露的第二剂量直到第二次抗体暴露的第一剂量后约14天才提供。在一些实施方案中，第二次抗体暴露的第一剂量为约1000mg的II型抗-CD20抗体。在一些实施方案中，第二次抗体暴露的第二剂量为约1000mg的II型抗-CD20抗体。在一些实施方案中，静脉内施用第一次抗体暴露和第二次抗体暴露。在一些实施方案中，个体具有III类或IV类狼疮性肾炎。在一些实施方案中，个体处于发展III类或IV类狼疮性肾炎的风险中。在某些方面，本文提供了用于治疗或延缓具有狼疮的个体的狼疮性肾炎进展的方法，包括向所述个体施用有效量的II型抗-CD20抗体；其中II型抗CD20抗体包含：包含SEQI本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗或延缓具有狼疮的个体的狼疮性肾炎的进展的方法，包括向所述个体施用对II型抗CD20抗体的至少第一次抗体暴露和对II型抗‑CD20抗体的第二次抗体暴露，第二次抗体暴露在第一次抗体暴露后约18周至约26周才提供；其中所述第一次抗体暴露包括一个或两个剂量的II型抗CD20抗体，所述第一次抗体暴露包括约1800mg至约2200mg所述II型抗‑CD20抗体的总暴露；其中所述第二次抗体暴露包括一个或两个剂量的II型抗CD20抗体，所述第二次抗体暴露包括约1800mg至约2200mg所述II型抗CD20抗体的总暴露；和其中II型抗CD20抗体包含：包含SEQ ID NO:1的HVR‑H1序列，SEQ ID NO:2的HVR‑H2序列和SEQ ID NO:3的HVR‑H3序列的重链，以及包含SEQ ID NO:4的HVR‑L1序列，SEQ ID NO:5的HVR‑L2序列和SEQ ID NO:6的HVR‑L3序列的轻链。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.05.11 US 62/159,876;2016.02.25 US 62/300,0521.一种治疗或延缓具有狼疮的个体的狼疮性肾炎的进展的方法，包括向所述个体施用对II型抗CD20抗体的至少第一次抗体暴露和对II型抗-CD20抗体的第二次抗体暴露，第二次抗体暴露在第一次抗体暴露后约18周至约26周才提供；其中所述第一次抗体暴露包括一个或两个剂量的II型抗CD20抗体，所述第一次抗体暴露包括约1800mg至约2200mg所述II型抗-CD20抗体的总暴露；其中所述第二次抗体暴露包括一个或两个剂量的II型抗CD20抗体，所述第二次抗体暴露包括约1800mg至约2200mg所述II型抗CD20抗体的总暴露；和其中II型抗CD20抗体包含：包含SEQIDNO:1的HVR-H1序列，SEQIDNO:2的HVR-H2序列和SEQIDNO:3的HVR-H3序列的重链，以及包含SEQIDNO:4的HVR-L1序列，SEQIDNO:5的HVR-L2序列和SEQIDNO:6的HVR-L3序列的轻链。2.权利要求1的方法，其中所述第一次抗体暴露包括约900mg至约1100mg的II型抗CD20抗体的第一剂量和约900mg至约1100mg的II型抗-CD20抗体的第二剂量。3.权利要求1或权利要求2的方法，其中所述第一次抗体暴露包括第一剂量的II型抗CD20抗体和第二剂量的II型抗-CD20抗体，并且其中第一次抗体暴露的第二剂量在第一次抗体暴露的第一剂量后约1.5周至约2.5周才提供。4.权利要求3的方法，其中所述第一次抗体暴露包括第一剂量的II型抗-CD20抗体和第二剂量的II型抗CD20抗体，并且其中第一次抗体暴露的第二剂量在第一次抗体暴露的第一剂量后约2周才提供。5.权利要求3或权利要求4的方法，其中第一次抗体暴露的第一剂量为约1000mg的II型抗-CD20抗体。6.权利要求3-5中任一项的方法，其中第一次抗体暴露的第二剂量为约1000mg的II型抗-CD20抗体。7.权利要求1-6中任一项的方法，其中所述第二次抗体暴露包括约900mg至约1100mg的所述II型抗CD20抗体的第一剂量和约900mg至约1100mg的所述II型抗CD20抗体的第二剂量。8.权利要求1-7中任一项的方法，其中所述第二次抗体暴露包括第一剂量的II型抗CD20抗体和第二剂量的II型抗CD20抗体，并且其中第二次抗体暴露的第二剂量在第二次抗体暴露的第一剂量后约1.5周至约2.5周才提供。9.权利要求8的方法，其中所述第二次抗体暴露包括第一剂量的II型抗-CD20抗体和第二剂量的II型抗-CD20抗体，并且其中第二次抗体暴露的第二剂量在第二次抗体暴露的第一剂量后约2周才提供。10.权利要求8或9的方法，其中第二次抗体暴露的第一剂量为约1000mg的II型抗-CD20抗体。11.权利要求8-10中任一项的方法，其中第二次抗体暴露的第二剂量为约1000mg的II型抗-CD20抗体。12.权利要求1-11中任一项的方法，其中静脉内施用第一次抗体暴露和第二次抗体暴露。13.权利要求1-12中任一项的方法，其中所述个体具有III类或IV类狼疮性肾炎。14.权利要求1-12中任一项的方法，其中所述个体处于发展III类或IV类狼疮性肾炎的风险中。15.一种治疗或延缓具有狼疮的个体的狼疮性肾炎进展的方法，包括向所述个体施用有效量的II型抗CD20抗体；其中II型抗CD20抗体包含：包含SEQIDNO:1的HVR-H1序列，SEQIDNO:2的HVR-H2序列和SEQIDNO:3的HVR-H3序列的重链，以及包含SEQIDNO:4的HVR-L1序列，SEQIDNO:5的HVR-L2序列和SEQIDNO:6的HVR-L3序列的轻链；并且其中个体具有III类或IV类狼疮性肾炎。16.权利要求14的方法，其中静脉内施用所述II型抗CD20抗体。17.权利要求1-16中任一项的方法，其中所述个体不具有III类(C)或IV类(C)狼疮性肾炎。18.权利要求1-17中任一项的方法，其中所述个体具有V类狼疮性肾炎。19.权利要求1-18中任一项的方法，还包括向所述个体施用有效量的免疫抑制剂。20.权利要求19的方法，其中所述免疫抑制剂包括霉酚酸、其衍生物或其盐。21.权利要求20的方法，其中所述免疫抑制剂包括霉酚酸酯。22.权利要求1-21中任一项的方法，还包括向所述个体施用有效量的糖皮质激素或皮质类固醇。23.权利要求22的方法，其中所述糖皮质激素或皮质类固醇包括甲泼尼龙。24.权利要求22的方法，其中所述糖皮质激素或皮质类固醇包括强的松。25.权利要求1-24中任一项的方法，还包括向所述个体施用有效量的抗组胺药。26.权利要求25的方法，其中所述抗组胺药包括苯海拉明。27.权利要求1-26中任一项的方法，还包括向所述个体施用有效量的非甾体抗炎药(NSAID)。28.权利要求27的方法，其中所述NSAID包括对乙酰氨基酚。29.权利要求1-28中任一项的方法，还包括向所述个体施用有效量的抗高血压剂。30.权利要求29的方法，其中所述抗高血压剂是血管紧张肽转化酶(ACE)抑制剂或血管紧张肽受体阻...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·布鲁内塔，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH