用于治疗眼科疾病的脂联素拟肽制造技术

本文提供了用于治疗有需要的受试者的干眼症或与炎症相关的眼科疾病的组合物和方法。治疗性组合物包含脂联素拟肽化合物和药学上可接受的载体。还提供了用于缓解有需要的受试者的干眼症或与炎症相关的眼科疾病的一种或多种症状或临床体征的方法。

Adiponectin for the treatment of ophthalmological diseases

This article provides a composition and method for the treatment of dry eye or ophthalmic diseases associated with inflammation of the subjects in need. The therapeutic composition consists of adiponectin and pharmaceutically acceptable carriers. It also provides a way to relieve one or more symptoms or clinical signs of a subject's dry eye or an eye disease associated with inflammation.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗眼科疾病的脂联素拟肽相关申请的交叉引用本申请要求于2015年5月1日提交的美国临时申请号62/156,127的优先权，出于所有目的，其全部内容通过引用并入本文。参考光盘上提交的“序列表”、表格或计算机程序列表附件本申请包括于2016年4月28日创建的名为“SEQLIST_098102-000110PC-1006637_ST25.txt”的作为文本文件的序列表，其包含5295个字节。出于所有目的，该文本文件包含的材料以其全部内容通过引用并入本文。
技术介绍
眼表系统由角膜、结膜、泪腺、睑板腺、鼻泪管及其相关的泪液和结缔组织基质以及眼睑和睫毛组成，其全部由连续上皮和相互关联的神经、内分泌、免疫和血管系统整合在一起。人的泪液由泪腺产生。泪液通过眨眼发出，从眼表面蒸发出来，然后通过鼻泪管排出。泪液包括三层：最内层的亲水粘蛋白，其是由覆盖眼睛表面上皮的杯状细胞产生的粘性物质；由泪腺产生的水性泪液层，其漂浮在粘蛋白层上且约为0.9％盐水；和由睑板腺产生的浅表薄脂质层，其有助于均匀的泪液扩散和减缓泪液蒸发。这三层结构使泪膜稳定，并且使泪膜能够保持眼睛湿润，产生用于光线穿过眼睛的光滑表面，滋养眼睛的前部，并提供保护免受伤害和感染。干扰眼表系统的微妙体内平衡的因素可能不利地影响泪膜的稳定性和渗透压，导致渗透、机械和炎症损伤。眼表上皮细胞暴露于升高的泪液渗透压激活炎症通路，包括释放促炎性细胞因子。这可能导致免疫细胞向眼表募集和渗透，尤其是抗原呈递细胞和T细胞。干眼病(DED或干眼症)也称为干燥性角结膜炎，是泪液和眼表的多因素疾病。其特征在于包括以下的症状：眼睛干燥刺激、眼睛过度湿润、烧灼感和刺痛感、光敏感、异物感、疼痛和发红、眼睛疲劳和/或视力模糊。在干眼症中，眼表上皮发生鳞状上皮化生，表现为杯状细胞损失、粘蛋白缺乏和角质化，导致泪膜不稳定。不利地影响泪膜稳定性和渗透压的因素可以诱导眼表损伤，并引发产生先天性和适应性免疫反应的炎症级联反应。这些免疫-炎症反应导致进一步的眼表损伤，并发展自我持续的炎症循环(Stevenson等,ArchOphthalmol.2012,130(i):90-100)。干眼症的主要类型是水性泪液缺乏型干眼症(ADDE)和蒸发型干眼症(EDE)。ADDE是由泪腺分泌泪液失败引起，这种类型可以进一步细分为干燥综合征型干眼症(泪腺和唾液腺通过自身免疫过程例如类风湿关节炎靶向)和非干燥综合征型干眼症(泪腺功能障碍，但排除干燥综合征的全身性自身免疫性特征，例如年龄相关的干眼症)。EDE是由于在泪腺分泌功能正常的情况下从暴露的眼表损失过多水分。它的起因可能是内在的(由影响眼睑结构或动力学的内在疾病引起，如睑板腺功能障碍)或外在的(由一些外在暴露引起发生眼表疾病，例如维生素A缺乏)。患有睑板腺功能障碍时，泪液的脂质层被改变，造成泪液蒸发增加。参见例如"TheDefinitionandClassificationofDryEyeDisease:Guidelinesfromthe2007InternationalDryEyeWorkShop,"OculSurf,2007,5(2):75-92。在两种干眼症中，最终结果是自我持续的刺激和炎症循环。据估计，近500万50岁及其以上的美国人患有DED，还有数百万经历干眼症的发作性症状；其中约三分之二是女性。DED的患病率随着年龄的增加而显著上升。干眼症可以阻碍日常生活活动的进行，且DED与整体生活质量下降有关。存在几种用于诊断和评估患者干眼症严重程度的技术或临床措施，包括眼表疾病指数(OSDI)调查问卷、干眼症症状评估(SADE)、泪膜破裂时间(TBUT)、眼表的重要染料染色、泪液凹面高度分析、泪膜渗透压分析、Schirmer测试等。TBUT测试测量三层泪膜破裂所需的时间。TBUT测试时间缩短表明泪液质量下降，并指示干眼症。Schirmer测试测量产生的泪液体积，并通过以下进行：在每只眼睛的下眼睑(结膜囊)内放置一小条滤纸几分钟，使泪液通过毛细管作用被吸入滤纸。然后移除滤纸，以毫米测量水分含量。通常，测量值小于5mm表示干眼症。治疗慢性DED患者的眼科医生必须处理眼表炎症的症状。除了降低视力，这种炎症的症状还包括结膜和眼睑发红、疼痛、肿胀、水肿(结膜水肿)。在DED中，刺激性症状可能是由以下引起：眼表上促炎性细胞因子的释放(Lam等,AmJOphthalmol,2009,147:198-205；Albersmeyer等,ExpEyeRes,2010,90(3):444-451)和infiltrationofinflammatorycells(Kunert等,ArchOphthalmol,2000,118-(11):1489-96)，以及支配眼表的神经纤维的刺激，其导致眼表组织损伤。炎症还导致上皮病，这是在DED中鉴定的关键临床体征。目前的干眼疗法是保守治疗，重点是更换泪液以减轻症状。轻度和中度干眼症病例的常规治疗包括补充润滑。每几个小时应用眼用制剂如治疗性滴眼剂和人造泪液可有助于维持和加强眼表上的泪膜并提供临时缓解。也使用润滑泪液软膏。泪液软膏包含白凡士林、矿物油和类似的润滑剂，并作为润滑剂和缓和剂。尽管这些保守治疗在短期内有益处，它们对于干眼症的长期控制治疗用途有限。(环孢素A)是干眼治疗的第一种处方药。环孢素A通过几种途径发挥免疫抑制活性，且环孢素A的免疫调节活性用于治疗基于免疫的疾病，例如移植排斥反应、牛皮癣、溃疡性结肠炎、类风湿关节炎和DED。已经表明，局部施用环孢素A能增加泪液分泌，可能通过促进副交感神经系统相关神经递质的局部释放。环孢素A在治疗DED中的有益效果是公认的；然而，很明显，很多DED患者对局部环孢素A并没有显示一致的治疗反应。因此，对于大多数患有干眼症和与炎症相关的眼科疾病的患者，目前几乎没有有效的治疗方案。因此，对于有效的安全的治疗有很高的未满足的需求。本专利技术满足这种需求，并提供其他优势。专利技术简述在一个方面，本文提供了用于治疗有需要的受试者的干眼症的方法。该方法包括向受试者施用治疗有效量的组合物以治疗受试者的干眼症，所述组合物包含脂联素拟肽化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。在一个实施方案中，组合物包括两种或更多种不同的，例如2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种或更多种不同的脂联素拟肽化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，组合物通过以下施用：局部、玻璃体内注射、结膜下注射、结膜注射、肌内注射、皮下注射、静脉内注射、前房内注射、或植入受试者的眼睛。在一些实施方案中，干眼症选自：泪液分泌过少、泪液缺乏症、眼球干燥症、干燥综合征型干眼症、非干燥综合征型干眼症、干燥性角结膜炎、水性泪液缺乏型干眼症(ADDE)、蒸发型干眼症(EDE)、环境干眼症、Stevens-Johnson综合征、眼天疱疮、睑缘炎、眼睑闭合失败、感觉神经麻痹、过敏性结膜炎相关干眼症、病毒性结膜炎干眼症、白内障术后干眼症、VDT手术相关干眼症和隐形眼镜佩戴相关干眼症。在一些情况下，每天一次、每天两次、每天三次或更经常(更频繁地)向受试者施用组合物。在其他情况下，每隔一天或更不经常(较不频繁地)施用组合物。在一些实施方案中，脂联素本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗有需要的受试者的干眼症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的组合物以治疗所述受试者的干眼症，所述组合物包含脂联素拟肽化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.05.01 US 62/156,1271.一种用于治疗有需要的受试者的干眼症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的组合物以治疗所述受试者的干眼症，所述组合物包含脂联素拟肽化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。2.权利要求1所述的方法，其中所述组合物通过以下施用：局部、玻璃体内注射、结膜下注射、结膜注射、肌内注射、皮下注射、静脉内注射、前房内注射、或植入受试者的眼睛。3.权利要求1-2任一项所述的方法，其中所述干眼症选自：泪液分泌过少、泪液缺乏症、眼球干燥症、干燥综合征型干眼症、非干燥综合征型干眼症、干燥性角结膜炎、水性泪液缺乏型干眼症(ADDE)、蒸发型干眼症(EDE)、环境干眼症、Stevens-Johnson综合征、眼天疱疮、睑缘炎、眼睑闭合失败、感觉神经麻痹、过敏性结膜炎相关干眼症、病毒性结膜炎干眼症、白内障术后干眼症、VDT手术相关干眼症和隐形眼镜佩戴相关干眼症。4.权利要求1-3任一项所述的方法，其中所述组合物每天一次、每天两次、每天三次或更经常地向受试者施用。5.权利要求1-3任一项所述的方法，其中所述组合物每隔一天或更不经常地施用。6.权利要求1-5任一项所述的方法，其中所述脂联素拟肽化合物在最终组合物中存在的量为约0.0001％(wt)至约90％(wt)。7.权利要求1-6任一项所述的方法，其中所述组合物是选自以下的制剂：溶液、悬浮液、糖浆、液体、凝胶、水凝胶、乳剂、脂质体、气雾剂、雾、膜、悬浮液、栓塞、聚合物、植入物、隐形眼镜、眼插入物、纳米颗粒、微粒、缓释制剂和适于眼科医疗设备的制剂。8.权利要求1-7任一项所述的方法，进一步包括施用包含以下的组合物：环孢素、人工泪液、皮质类固醇、消炎药或其任何组合。9.权利要求1-8任一项所述的方法，其中所述脂联素拟肽化合物是由式I表示的化合物、其变体、其衍生物或其药学上可接受的盐：X-M1-SEQIDNO:l-M2-Z(I)；其中SEQIDNO：1是Xaa1-Ile-Pro-Xaa2-Leu-Tyr-Xaa3-Phe-Ala-Xaa4-Xaa5，其中：Xaa1是Asn或非天然氨基酸；Xaa2是Gly或非天然氨基酸；Xaa3是Tyr或非天然氨基酸；Xaa4是Tyr或非天然氨基酸；Xaa5是没有氨基酸、β-Ala或β-Ala-NH2；其中Xaa1、Xaa2、Xaa3或Xaa4中的至少一个是非天然氨基酸；X是任选存在的1-10个氨基酸的肽、聚合物分子、亲脂性化合物或肽转导结构域；Z是任选存在的1-10个氨基酸的肽、聚合物分子、亲脂性化合物或肽转导结构域；M1是任选存在的单键或连接基团；和M2是任选存在的单键或连接基团；其中当式I化合物包含C末端氨基酸时，所述C末端氨基酸任选是酰胺化的。10.权利要求9所述的方法，其中Xaa1是D-Asn，且Xaa4是D-Ser。11.权利要求9所述的方法，其中Xaa2是正缬氨酸(Nva)。12.权利要求9所述的方法，其中Xaa3是D-Ser。13.权利要求9所述的方法，其中Xaa2是Nva，且Xaa3是D-Ser。14.权利要求9所述的方法，其中Xaa1是D-Asn，Xaa2是Nva，Xaa3是D-Ser，且Xaa4是D-Ser。15.权利要求9所述的方法，其中Xaa5是β-Ala或β-Ala-NH2。16.权利要求1-9任一项所述的方法，其中所述脂联素拟肽化合物是由式II表示的化合物、其变体、其衍生物或其药学上可接受的盐：Xaa1-Ile-Pro-Xaa2-Leu-Tyr-Xaa3-Phe-Ala-Xaa4-Xaa5(SEQIDNO:2)(II)；其中C末端氨基酸任选是酰胺化的。17.权利要求16所述的方法，其中所述脂联素拟肽化合物选自：D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser(SEQIDNO:3)、D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-p-Ala(SEQIDNO:4)、D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-p-Ala-NH2(SEQIDNO:5)、D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-NH2(SEQIDNO:6)、(D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-His-Pro)2-Dab-NH2(SEQIDNO:7)、其变体、其衍生物或其药学上可接受的盐。18.权利要求17所述的方法，其中所述脂联素拟肽化合物是ADP355、ADP399或其药学上可接受的盐。19.权利要求1-18任一项所述的方法，其中所述组合物进一步包含两种或更多种不同的脂联素拟肽化合物或其药学上可接受的盐。20.一种用于缓解有需要的受试者的干眼症的至少一种症状或临床体征的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的组合物以缓解所述受试者的干眼症的至少一种症状或临床体征，所述组合物包含脂联素拟肽化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。21.权利要求20所述的方法，其中所述组合物通过以下施用：局部、玻璃体内注射、结膜下注射、结膜注射、肌内注射、皮下注射、静脉内注射、前房内注射、或植入受试者的眼睛。22.权利要求20-21任一项所述的方法，其中所述干眼症的至少一种症状选自：眼睛发红、分泌、过度流泪、无法产生眼泪、干燥、刺激、瘙痒、疼痛、不适、炎症、疲劳、异物感、光敏感、视力模糊、及其任何组合。23.权利要求20-22任一项所述的方法，其中所述干眼症的至少一种临床体征选自：泪液分泌的变化、泪液清除率的变化、眼表损伤、角膜上皮缺陷、眼表细胞的变化、泪膜稳定性的变化、泪液体积的变化、泪膜组成的变化、泪液渗透压的变化及其任何组合。24.权利要求20-23任一项所述的方法，其中所述组合物每天一次、每天两次、每天三次或更经常地向受试者施用。25.权利要求20-23任一项所述的方法，其中所述组合物每隔一天或更不经常地施用。26.权利要求20-25任一项所述的方法，其中所述脂联素拟肽化合物在最终组合物中存在的量为约0.0001％(wt)至约90％(wt)。27.权利要求20-26任一项所述的方法，其中所述组合物是选自以下的制剂：溶液、悬浮液、糖浆、液体、凝胶、水凝胶、乳剂、脂质体、气雾剂、雾、膜、悬浮液、栓塞、聚合物、植入物、隐形眼镜、眼插入物、纳米颗粒、微粒、缓释制剂和适于眼科医疗设备的制剂。28.权利要求20-27任一项所述的方法，其中所述脂联素拟肽化合物是由式I表示的化合物、其变体、其衍生物或其药学上可接受的盐：X-M1-SEQIDNO:l-M2-Z(I)；其中SEQIDNO：1是Xaa1-Ile-Pro-Xaa2-Leu-Tyr-Xaa3-Phe-Ala-Xaa4-Xaa5，其中：Xaa1是Asn或非天然氨基酸；Xaa2是Gly或非天然氨基酸；Xaa3是Tyr或非天然氨基酸；Xaa4是Tyr或非天然氨基酸；Xaa5是没有氨基酸、β-Ala或β-Ala-NH2；其中Xaa1、Xaa2、Xaa3或Xaa4中的至少一个是非天然氨基酸；X是任选存在的1-10个氨基酸的肽、聚合物分子、亲脂性化合物或肽转导结构域；Z是任选存在的1-10个氨基酸的肽、聚合物分子、亲脂性化合物或肽转导结构域；M1是任选存在的单键或连接基团；和M2是任选存在的单键或连接基团；其中当式I化合物包含C末端氨基酸时，所述C末端氨基酸任选是酰胺化的。29.权利要求28所述的方法，其中Xaa1是D-Asn，且Xaa4是D-Ser。30.权利要求28所述的方法，其中Xaa2是正缬氨酸(Nva)。31.权利要求28所述的方法，其中Xaa3是D-Ser。32.权利要求28所述的方法，其中Xaa2是Nva，且Xaa3是D-Ser。33.权利要求28所述的方法，其中Xaa1是D-Asn，Xaa2是Nva，Xaa3是D-Ser，且Xaa4是D-Ser。34.权利要求28所述的方法，其中Xaa5是β-Ala或β-Ala-NH2。35.权利要求20-27任一项所述的方法，其中所述脂联素拟肽化合物是由式II表示的化合物或其药学上可接受的盐：Xaa1-Ile-Pro-Xaa2-Leu-Tyr-Xaa3-Phe-Ala-Xaa4-Xaa5(SEQIDNO:2)(II)；其中C末端氨基酸任选是酰胺化的。36.权利要求35所述的方法，其中所述脂联素拟肽化合物选自：D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser(SEQ...

【专利技术属性】
技术研发人员：H·许，
申请(专利权)人：雅利斯塔制药公司，
类型：发明
国别省市：美国,US