一种丙戊酰脲的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种丙戊酰脲的合成方法，以商业廉价可得的异戊酸或异戊酸酯为合成原料，在碱性条件下，与烯丙基溴反应生成2‑异丙基‑4‑烯戊酸或2‑异丙基‑4‑烯戊酸酯，其中2‑异丙基‑4‑烯戊酸酯在碱性条件下水解也生成2‑异丙基‑4‑烯戊酸，然后将2‑异丙基‑4‑烯戊酸转化为酰氯后与尿素反应，得到丙戊酰脲。本发明专利技术合成路线仅需两步或三步化学转化，便可实现丙戊酰脲的中等规模制备，整个合成路线简洁高效、操作简便、成本低廉且产率高，适用于丙戊酰脲的大量合成。

A synthetic method of valproylurea

The invention discloses a method for synthesizing apronal, isovaleric acid to commercial available cheap or isovalerate for the synthesis of raw materials, in alkaline conditions, the reaction of allyl bromide and 2 isopropyl 4 pentenoic acid or 2 isopropyl 4 allyl valerate, of which 2 isopropyl 4 allyl valerate hydrolysis under alkaline conditions can generate 2 isopropyl 4 allyl valerate, then 2 isopropyl 4 pentenoic acid into acyl chloride after reaction with urea, get the apronal. The synthetic route of the invention requires only two or three steps of chemical transformation, and can achieve medium scale preparation of valproic urea. The synthetic route is simple and efficient, simple and convenient, low cost and high yield, and is suitable for mass synthesis of valproylurea.

【技术实现步骤摘要】
一种丙戊酰脲的合成方法
本专利技术属于药物合成
，具体涉及丙戊酰脲的合成方法。
技术介绍
丙戊酰脲是一种催眠/镇静类药物，1926年，由霍夫曼·罗氏公司合成该化合物，以“司眠脲”的商品名为世人所知。同时，丙戊酰脲也被用作一般的药物缓冲剂，作为催眠类药物在临床上广泛使用。1948年，丙戊酰脲在《日本准药典》(第三次修订)中被命名为“丙基烯丙基乙酰脲”。2003年，日本盐野义制药公司推出的具有解热和止痛的功效的SG配合颗粒中含有该成分。在普通医用药品中，丙戊酰脲的使用也很广泛，比如其在EVEQuick中的使用很受大家欢迎。EVEQuick中添加了具有抑制头疼成分的“布洛芬”，再配合加入“烯丙基异丙基乙酰脲”和“咖啡因”，使EVEQuick成为止痛的全能冠军，其除了可以缓解痛经和头痛，还对牙齿、咽喉、关节、肌肉、腰部等疼痛有明显改善。因药用价值广泛，需求量大，所以急需研究更简洁、高效、成本低廉的合成路线及合成方法。已经被报道的关于丙戊酰脲的合成路线如下所示，此路线需要3步得到目标产物，第一步的产率仅为43％，产率低下；而且第一步中需要回流30多小时，消耗能源多，耗时长，使用原料种类多，有烯丙基溴、2-溴丙烷等，致使成本增加。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于提供一种操作简单、路线简洁高效、产率高的合成丙戊酰脲的方法。解决上述技术问题所采用的技术方案由下述步骤组成：1、合成2-异丙基-4-烯戊酸将Base1与式A所示异戊酸类化合物加入非质子性有机溶剂中，在-78℃至-15℃下反应1～3小时，然后加入式B所示烯丙基溴，异戊酸类化合物与烯丙基溴、Base1的摩尔比为1:1.0～1.5:1.0～2.5，继续反应1～3小时，得到式C所示的2-异丙基-4-烯戊酸类化合物。若R代表H，式C所示化合物即为式D所示的2-异丙基-4-烯戊酸。若R代表C1～C5烷基，将式C所示化合物加入质子性有机溶剂中，并加入Base2，在50～80℃下反应10～12小时，分离，得到式D所示的2-异丙基-4-烯戊酸。2、合成丙戊酰脲将2-异丙基-4-烯戊酸溶于有机溶剂中，在冰水浴条件下加入羧基活化剂和N,N-二甲基甲酰胺，常温反应10～12小时，减压除去溶剂，得到式E化合物；将尿素溶于乙腈中，加热回流至沸腾，然后滴加式E化合物的乙腈溶液，回流反应1～2小时，得到式F所示的丙戊酰脲；上述的2-异丙基-4-烯戊酸与羧基活化剂、N,N-二甲基甲酰胺的摩尔比为1:1.0～1.5:0.08～0.12，其中羧基活化剂为PCl3、PCl5或SOCl2；上述的式E化合物与尿素的摩尔比为1:2～3。上述步骤1中，优选异戊酸类化合物与烯丙基溴、Base1的摩尔比为1:1.2:2。上述步骤1中，所述的非质子性有机溶剂优选四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、苯、甲苯、二甲苯、正己烷、石油醚中的任意一种，所述的Base1优选叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钾、乙醇钠、甲醇钠、二异丙基氨基锂中的任意一种，所述的质子性有机溶剂优选甲醇、乙醇、异丙醇、水中的任意一种，所述的Base2优选叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙醇钾、乙醇钠、甲醇钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸锂、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的任意一种。上述步骤2中，优选2-异丙基-4-烯戊酸与羧基活化剂、N,N-二甲基甲酰胺摩尔比为1:1.2:0.10、尿素与式E化合物的摩尔比为1:2.5。上述步骤2中，所述的有机溶剂优选二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳、苯、甲苯、二甲苯、正己烷、石油醚中的任意一种。本专利技术以商业可得或已知的异戊酸类化合物及烯丙基溴为合成原料，在碱存在的情况下，形成2-异丙基-4-烯戊酸，然后羧酸中的羟基被卤素取代生成酰卤，所得产物与尿素反应即可得到丙戊酰脲，实现了丙戊酰脲的第二次化学转化。本专利技术合成路线仅需两步或三步化学转化，便可实现丙戊酰脲的克级规模制备，合成路线简洁高效、操作简便(纯化步骤仅为纯结晶、(10％)盐酸洗、水洗、饱和氯化钠洗)，产率高，需要加热或者低温的时间少，大部分为常温反应，原料使用率高，成本低廉，适用于丙戊酰脲的大量合成。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术进一步详细说明，但本专利技术的保护范围不仅限于这些实施例。实施例11、合成2-异丙基-4-烯戊酸向100mL莱克瓶中加入15mL四氢呋喃、10mL2.0mol/L二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液，然后在-15℃下逐滴加入1.1mL(10.0mmol)式A-1所示的异戊酸，反应1小时，再加入1.04mL(12.0mmol)烯丙基溴，自然恢复至室温，继续反应1小时，用质量分数为10％盐酸调节pH值为1～2，加入20mL石油醚萃取，然后分别用15mL质量分数为10％盐酸、水和盐水洗，合并有机相，加无水硫酸钠干燥，减压去除有机溶剂，得式D所示的2-异丙基-4-烯戊酸1.2g，产率86％，结构表征数据如下：1HNMR(600MHz,CDCl3)δ5.71(td,J1＝17.0,6.9Hz,1H),4.98(dd,J1＝38.7,J2＝13.6Hz,2H),2.32-2.22(m,2H),2.20-2.13(m,1H),1.85(dh,J1＝13.4,J2＝6.6Hz,1H),0.94-0.89(m,6H)；13CNMR(151MHz,CDCl3)δ181.40,135.61,116.66,52.25,33.56,30.04,20.22,20.06。2、合成丙戊酰脲将1.2g(8.4mmol)2-异丙基-4-烯戊酸溶于20mL二氯甲烷中，在冰水浴条件下加入0.67mL(12.7mmol)SOCl2和0.06mL(0.8mmol)N,N-二甲基甲酰胺，恢复至常温反应12小时，反应完后，减压除去溶剂，得到式E化合物。将1.04g(17.3mmol)尿素溶于10mL乙腈中，加热至回流，然后将1.4g(8.4mmol)式E化合物溶于10mL乙腈后缓慢滴加到溶解尿素的乙腈溶液中，加热回流反应1小时，减压去除乙腈，加入80mL乙酸乙酯至全部溶解，然后用蒸馏水洗三次，收集有机相，加无水硫酸钠去水，然后过滤，减压去除有机溶剂，以乙酸乙酯与石油醚体积比为1:3的混合液重结晶，得到式F所示的丙戊酰脲，产率68.8％，结构表征数据如下：1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.12(s,1H),7.84(s,1H),7.18(s,1H),5.68(ddt,J1＝17.1,J2＝10.2,J3＝6.8Hz,1H),5.26-4.87(m,2H),2.30(q,J＝7.4Hz,1H),2.24-2.16(m,2H),1.76(hept,J＝6.8Hz,1H),0.88(dd,J1＝15.9,J2＝6.8Hz,6H)；13CNMR(151MHz,DMSO-d6)δ176.55,153.79,135.94,116.30,79.13,51.97,33.11,29.87,19.92(d,J＝73.8Hz)。实施例21、合成2-异丙基-4-烯戊酸将0.9g(7.7mmol)叔丁醇钾溶于15mL四氢呋喃中，在-78℃下搅拌20分钟后，将1.2mL(7.7mmol)式A-2所示异戊酸乙酯滴加入反应体系中，在-78℃下反应2.5小时，然后将0.本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种丙戊酰脲的合成方法，其特征在于它由下述步骤组成：(1)合成2‑异丙基‑4‑烯戊酸将Base 1与式A所示异戊酸类化合物加入非质子性有机溶剂中，在‑78℃至‑15℃下反应1～3小时，然后加入式B所示烯丙基溴，异戊酸类化合物与烯丙基溴、Base 1的摩尔比为1:1.0～1.5:1.0～2.5，继续反应1～3小时，得到式C所示的2‑异丙基‑4‑烯戊酸类化合物；

【技术特征摘要】
1.一种丙戊酰脲的合成方法，其特征在于它由下述步骤组成：(1)合成2-异丙基-4-烯戊酸将Base1与式A所示异戊酸类化合物加入非质子性有机溶剂中，在-78℃至-15℃下反应1～3小时，然后加入式B所示烯丙基溴，异戊酸类化合物与烯丙基溴、Base1的摩尔比为1:1.0～1.5:1.0～2.5，继续反应1～3小时，得到式C所示的2-异丙基-4-烯戊酸类化合物；若R代表H，式C所示化合物即为式D所示的2-异丙基-4-烯戊酸；若R代表C1～C5烷基，将式C所示化合物加入质子性有机溶剂中，并加入Base2，在50～80℃下反应10～12小时，分离，得到式D所示的2-异丙基-4-烯戊酸；(2)合成丙戊酰脲将2-异丙基-4-烯戊酸溶于有机溶剂中，在冰水浴条件下加入羧基活化剂和N,N-二甲基甲酰胺，常温反应10～12小时，减压除去溶剂，得到式E化合物；将尿素溶于乙腈中，加热回流至沸腾，然后滴加式E化合物的乙腈溶液，回流反应1～2小时，得到式F所示的丙戊酰脲；上述的2-异丙基-4-烯戊酸与羧基活化剂、N,N-二甲基甲酰胺的摩尔比为1:1.0～1.5:0.08～0.12，其中羧基活化剂为PCl3、PCl5或SOCl2；上述的式E化合物与尿素的摩尔比为1:2～3。2.根据权利要求1所述的丙戊酰脲的合成方法，其特征在于：在步骤(1)中，所述异戊酸类化合物与烯丙基溴、Base1的摩尔比为1:...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵玉明，刘文杰，王超，
申请(专利权)人：陕西师范大学，
类型：发明
国别省市：陕西,61