一种注射用头孢美唑钠药物组合制造技术

本发明专利技术涉及一种注射用头孢美唑钠组合物，该注射用头孢美唑钠组合物无菌粉末含有头孢美唑钠无菌粉99.1‑99.75wt%、水杨酸钠0.05‑0.1%、葡萄糖0.1‑0.5%、维生素C 0.1‑0.3%,其中头孢美唑钠无菌粉为无定型头孢美唑钠。本发明专利技术还涉及上述注射用头孢美唑钠无定型粉末的制备，其特征在于头孢美唑钠在合适的良性溶剂水/N,N‑二甲基乙酰胺混合液中加热溶解，除菌过滤，滤液在一定搅拌速度和流速下滴加入惰性溶剂丁酮/乙醇混合物，冷却析晶，过滤，烘干得到无定型头孢美唑钠无菌粉。本发明专利技术提供了一种无定型头孢美唑钠无菌粉末制备方法及含有该种头孢美唑钠的药物组合，该药物组合改善了现有技术中注射用头孢美唑钠稳定性差，复溶澄明度差的缺陷，提供了一种头孢美唑钠新的用药选择。

A combination of Cefmetazole Sodium for Injection drugs

The invention relates to a composition for Cefmetazole Sodium for Injection, the Cefmetazole Sodium for Injection composition sterile powder contains Cefmetazole sodium sterile powder 99.1 99.75wt%, 0.05 sodium salicylate 0.1%, glucose 0.5%, vitamin C 0.1 0.1 0.3%, the Cefmetazole sodium sterile powder for amorphous cefmetazole sodium. The invention also relates to the Cefmetazole Sodium for Injection amorphous powder preparation, which is characterized in that the Cefmetazole sodium in benign solvent water right /N, heated and dissolved, N two DMF mixture filtering, filtrate the stirring speed and velocity drops under inert solvent butanone / ethanol mixture, cooling crystallization. Filtration, drying amorphous Cefmetazole sodium sterile powder. The invention provides a pharmaceutical composition of amorphous Cefmetazole sodium sterile powder preparation method and containing the Cefmetazole sodium, the drug combination to improve Cefmetazole Sodium for Injection in existing technology, poor stability, poor transparency and dissolved defects, provides a Cefmetazole sodium new drug selection.

【技术实现步骤摘要】
一种注射用头孢美唑钠药物组合
本专利技术属于药物制备技术邻域，特别涉及一种注射用头孢美唑钠药物组合及其中活性成分注射用无定型头孢美唑钠的制备方法。
技术介绍
头孢美唑钠，CAS：56796-39-5，结构式如下：头孢美唑钠为第二代半合成头孢菌素，由日本三共公司开发，于1980年上市，1992年进入中国，临床上用于敏感菌引起的呼吸系统感染，胆道感染，腹膜炎，泌尿系统感染等疾病的治疗。目前市售的头孢美唑钠药物为注射用头孢美唑钠无菌粉末。一般为普通的注射用头孢美唑钠无菌分装制剂或用超低温冷冻成型技术制备的无菌冻干粉末。但是普通的注射用无菌分装制剂颗粒粒径较大、粒径分布不均一、流动性差，导致分装过程装量差异大、制剂复溶慢、而且复溶后澄明度差等问题严重影响制剂的质量；而运用超低温冷冻成型技术制备的无菌冻干粉末同样存在以下缺陷：冻干粉末粒径不均匀、色泽差、澄明度差、有关物质升高、工艺复杂、成本高。针对市售注射用头孢美唑钠的存在的缺陷，目前现有技术CN201010221916.1，CN201210132968.0，CN201310571173.4，CN201510864423.2，CN201510156667.5公开了头孢美唑钠不同的晶型，这些晶型或在稳定性方面有所提升或在引湿性方面有所提升，但性能的提升都只改善头孢美唑钠粉针部分缺陷。现有技术CN20111089578.5，CN200910026797.1，CN201210225472.8公开了不同头孢美唑酸组合物，组合物的辅料改善了头孢美唑酸在水中的溶解性，从而使得水难溶的头孢美唑酸直接用于注射用粉针制剂。虽然减少了制备头孢美唑钠工艺程序，但头孢美唑酸直接用于注射用粉针剂溶解性及复溶后澄明度和稳定性是制约头孢美唑酸直接用于注射用粉针制剂的关键。药品作为一种治疗和预防疾病的特殊商品，其质量水平的高低直接关系到患者的用药安全与否，针对目前注射用头孢美唑钠所存在稳定性较差，特别是复溶澄明度差等缺陷，本专利技术人采用无菌精制技术精制头孢美唑钠过程中制备出一种无定型头孢美唑钠无菌粉，令我们惊喜的是该种无定型头孢美唑钠溶解性较晶型化合物好，溶解后澄明度高，纯度高，且流动性良好。制备该种无定型头孢美唑钠无菌粉方法简单，对设备要求不高，具有工业化前景。
技术实现思路
对了克服现有技术中注射用头孢美唑钠稳定性较差，复溶澄明度差等不足，本专利技术的目的在于提供稳定性好、复溶澄明度好、制备方法简单、易工业化生产的注射用头孢美唑钠组合物，及其制备方法。首先，本专利技术的目的之一为提供注射用头孢美唑钠组合物的活性成分头孢美唑钠无定型粉末，采用Cu-Kα衍射，其X-射线粉末衍射图如附图1所示。上述无定型头孢美唑钠高效液相纯度在99.5%以上。为了制备上述无定型头孢美唑钠无菌粉，采纳如下的技术方案：（1）将头孢美唑钠悬浮于良性溶剂之中，加热至合适的温度，体系溶清，加入适量针用活性碳，无菌过滤；（2）在上述滤液之中滴加入经过无菌过滤的惰性溶剂，冷却结晶，过滤，滤饼于32~35℃真空干燥，得到无定型头孢美唑钠无菌粉末。上述技术方案步骤（1）中良性溶剂为水和N,N-二甲基乙酰胺混合溶剂，头孢美唑钠溶液的浓度为1g/2～5ml,其中水与二甲基乙酰胺体积比为1:1～10:1。上述技术方案步骤（1）中，加热溶解的温度为30～40℃；加入针用活性碳的量为头孢美唑质量的1～10%；上述技术方案步骤（2）中惰性溶剂为丁酮和乙醇的混合溶液，丁酮与乙醇的体积比为0.5:1～0.5:5；惰性溶剂与良性溶剂比例为5:1～20:1；滴加温度为20±2℃，滴加流速为20～25ml/min,搅拌速度为800r/min～1200r/min；析晶温度优选-5～5℃；析晶时间优选2～4h。结晶溶剂、搅拌速度、结晶速度对化合物晶型影响重大，上述技术方案中，滴加入惰性溶剂时搅拌速度及滴加惰性溶剂的速度，对得到粒径均匀的无定型头孢美唑钠至关重要。通常化合物无定型形态相较于晶型形态溶解度更好，相对而言稳定性则较差，专利技术人在前期探索过程中期望在制剂中添加入合适的辅料，提高本专利技术公开的无定型头孢美唑钠的稳定性。本专利技术人通过筛选大量的注射用辅料，惊喜的发现通过添加辅料水杨酸钠、葡萄糖及维生素C不仅能提高本专利技术制备的无定型头孢美唑钠无菌粉的稳定性、同时增加其溶解性、复溶后澄明度好，克服了现有技术中注射用头孢美唑钠稳定性差，复溶澄清度差的缺陷。本专利技术还进一步公开一种注射用头孢美唑钠组合物，采纳的技术方案如下：（1）在无菌环境下，将依据上述方法获得的无菌头孢美唑钠粉末与注射用无菌辅料水杨酸钠、葡萄糖、维生素C按照适宜比例混合均匀；（2）检测，无菌分装，压塞，轧盖，灯检，检测合格，贴签，包装得到注射用头孢美唑钠组合物无菌粉末。其中所含注射用辅料水杨酸钠与头孢美唑钠重量比例为0.05～0.1%，葡萄糖重量比例为0.1～0.5%，维生素C重量比例为0.1～0.3%。与现有技术相比，本专利技术提供的注射用无定型头孢美唑钠无菌粉及其药物组合物具有如下优点：（1）本专利技术公开方法制备的无定型头孢美唑钠无菌粉末流动性更好、更易混合均匀、溶解度更好，复溶后澄明度更高；（2）本专利技术提供的制备注射用无定型头孢美唑钠粉末技术简单、成本低、易于工业化生产；（3）本专利技术提供的注射用头孢美唑钠药物组合吸湿性低、稳定性更好、复溶澄明度好。附图说明图1：本专利技术所得无定型头孢美唑钠粉末X-射线粉末衍射图谱。具体实施方式为了使本专利技术所解决的技术问题，技术方案及有益效果更清楚，以下将结合实施例对本专利技术进行进一步详细说明，但并非是对本专利技术的限制。凡依据本专利技术公开内容作的任何本邻域的等同替换，均属于本专利技术的保护范围。实施例1将头孢美唑钠50g悬浮于水：N,N-二甲基乙酰胺=1:1的混合溶剂250ml之中，氮气保护下缓慢加热至30℃，体系溶清，加入针用活性碳0.5g，于30℃搅拌10min，无菌过滤，滤液冷却20±2℃，滴加入经过无菌过滤的丁酮/乙醇（体积比0.5:5）为混合溶液5000ml，滴加混合溶剂速度为25ml/min,搅拌速度为800r/min,滴毕冷却至-5～5℃析晶2h，在无菌环境下抽滤，滤饼用少量乙醇洗涤，于32～35℃真空干燥8-12h得到如附图1所示的无菌头孢美唑无定型粉末40g，收率80%，纯度99.8%。实施例2-3按照实施例1所述的通用方法，改变各个技术条件所得的无定型头孢美唑收率，纯度如下表1：。实施例4制剂实施例注射用头孢美唑钠组合物无菌粉末规格：1.0g（以C15H17N7O5S3计）处方：按照实施例1制备的无定型头孢美唑钠无菌粉末1000g水杨酸钠0.5g葡萄糖3g维生素C3g在无菌环境下，将按照实施例1制备的检验合格的无定型头孢美唑钠无菌粉末1000g，注射用辅料水杨酸钠0.5g、葡萄糖1g、维生素C3g混合均匀，取样全检合格后，在无菌环境下分装成1000瓶8ml西林瓶之中，每瓶装重1.0g（以C15H17N7O5S3计），压塞，轧盖，灯检，检验合格，贴签，包装得到注射用头孢美唑钠无菌粉末。实施例5制剂实施例注射用头孢美唑钠组合物无菌粉末规格：0.5g（以C15H17N7O5S3计）处方：按照实施例1制备的无定型头孢美唑钠无菌粉末1000g水杨酸钠1g葡萄糖1g维生素本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种注射用头孢美唑钠组合物，其特征在于，所述注射用头孢美唑钠组合物含有头孢美唑钠无菌粉99.1‑99.75wt%，水杨酸钠0.05‑0.1%，葡萄糖0.1‑0.5%，维生素C 0.1‑0.3%,其中头孢美唑钠无菌粉为无定型头孢美唑钠。

【技术特征摘要】
1.一种注射用头孢美唑钠组合物，其特征在于，所述注射用头孢美唑钠组合物含有头孢美唑钠无菌粉99.1-99.75wt%，水杨酸钠0.05-0.1%，葡萄糖0.1-0.5%，维生素C0.1-0.3%,其中头孢美唑钠无菌粉为无定型头孢美唑钠。2.如权利要求1所述的注射用头孢美唑钠组合物，其特征在于，采用的注射用无定型头孢美唑钠粉末使用如下方法制备：（1）将头孢美唑钠悬浮于水和N,N-二甲基乙酰胺的混合溶剂之中，加热至25～30℃，体系溶清，加入适量针用相对于头孢美唑钠重量比1-10%活性碳，除菌过滤；（2）无菌环境下，向步骤（1）制备的滤液之中滴加入经过无菌过滤的丁酮和乙醇混合溶液，冷却至-5～5℃结...

【专利技术属性】
技术研发人员：曾秀秀，胡朝惠，
申请(专利权)人：重庆圣华曦药业股份有限公司，重庆汇智药物研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆,50