一种硫酸艾沙康唑鎓非对映异构体杂质的制备方法和用途技术

本发明专利技术属于药物合成技术领域，具体而言，涉及一种制备硫酸艾沙康唑鎓非对映异构体杂质，其制备方法以及在硫酸艾沙康唑鎓药品质量控制方面的应用。本发明专利技术所述如式1所示的硫酸艾沙康唑鎓非对映异构体杂质，其结构如下所示，

【技术实现步骤摘要】
一种硫酸艾沙康唑鎓非对映异构体杂质的制备方法和用途
本专利技术属于药物合成
，具体而言，涉及一种制备硫酸艾沙康唑鎓非对映异构体杂质，其制备方法以及在硫酸艾沙康唑鎓药品质量控制方面的应用。
技术介绍
Cresemba(艾沙康唑硫酸盐)，由安斯泰来(Astellas)与巴塞利亚(Basilea)制药公司共同开发，一种新抗真菌产品用于治疗有侵袭性曲霉菌病和侵袭性毛霉菌病成年患者，这两种真菌感染多发于血癌(克隆性白血病)患者。侵入性曲霉病是非常罕见的同时又非常棘手的真菌病，主要发生于免疫系统紊乱或受到抑制的患者，比如白血病。毛霉菌病也是罕见的病发速度很快的真菌病，发病率及死亡率极高。2015年3月6日，美国FDA批准日本制药安斯泰来(Astellas)硫酸艾沙康唑鎓的新药申请。Cresemba是第6个获得FDA批准的合格传染病产品(QIDP)。FDA同时授予Cresemba治疗侵袭性曲霉菌病和侵袭性毛霉菌病的孤儿药资格。2015年10月15日，欧洲药品管理局(EMA)授予巴塞利亚(Basilea)制药艾沙康唑上市许可。该申请将能使该公司在欧盟所有28个成员国及冰岛、列支敦士登和挪威上市本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如式1所示的硫酸艾沙康唑鎓非对映异构体杂质，其结构如下所示，

【技术特征摘要】
1.一种如式1所示的硫酸艾沙康唑鎓非对映异构体杂质，其结构如下所示，2.权利要求1所述式1所示的杂质的制备方法，其反应过程如下所示：3.权利要求1所述式1所示的杂质的制备方法，包括以下步骤：(a)将式2化合物与式3化合物加入到溶剂中，加热条件下关环，得到式4化合物；其中，溶剂选自：乙酸乙酯、95％乙醇、无水乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚中的一种或几种；碱是三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种；反应温度为50℃-回流；(b)将式4化合物溶于溶剂中，加热条件下滴加式5化合物和乙腈的溶液，随后加入催化剂，通过亲核反应得到式6化合物；其中，溶剂选自：乙腈、丙酮、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜中的一种；催化剂选自：碘化钠、碘化钾、溴化钠、溴化钾中的一种；温度为35-80℃；(c)将式6化合物溶于溶剂中，滴加脱保护试剂，得到式1化合物，即硫酸艾沙康唑鎓非对映异构体；其中，溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯中的一种或几种；脱保护试剂选自三氟醋酸、盐酸水溶液、盐酸非水溶液、硫酸中的一种，温度为0-25℃。4.权利要求1所述式1所示的杂质的制备方法，其特征在于，步骤a中，溶剂选自95％乙醇、无水乙醇、异丙醇中的一种；碱选自三乙胺、碳酸氢钠中的一种；反应温度为60-70℃；步骤b中，溶剂为乙腈；催化剂选自碘化钠、碘化钾中的一种；温度为40-50℃；步骤c中，溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯中的一种；脱保护试选自盐酸的乙酸乙酯溶液、盐酸的乙酸异丙酯溶液中的一种，温度为0-15℃。5.权利要求1所述式1所示的杂质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(a)式4化合物的制备将50-200g式2化合物，加入到200-800g的乙醇中，加热至40～60℃，加入式3化合物35-150g，加热温度升至60～70℃，保持该温度60～70℃反应2h后，HPLC监测反应进程，反应完毕后，加入适量纯化水，待温度升至55～70℃后，加入三乙胺调溶液的pH值为6-7，保温20～30min后开始降温，50～55℃时加入晶种，然后每半小时降温5℃，将温度降至35℃后保温2±1h，析出大量产物，温度降至15℃，搅拌8±2h，使产物完全析出，过滤，得到艾沙康唑母核粗品，经过萃取、洗脱后得到式4化合物，(b)式6化合物的制备将1-2g式4化合物溶于6-24ml乙腈中，搅拌至溶液澄清，置于油浴锅内加热，控温40-45℃，加入NaI，控温45～50℃滴加含有1.2-3.6g的式5化合物的乙腈溶液3-9mL，滴毕，保持45～50℃温度反应，过滤，滤液转移至单口瓶中，加入硅胶拌样，硅胶装柱，洗脱剂为EA-EA和MeOH，浓缩溶剂，得式5化合物，(c)式1化合物的制备将1-6g的式6化合物溶于20-90ml的...

【专利技术属性】
技术研发人员：王靖雅，尹建新，郭文清，
申请(专利权)人：上海键合医药科技有限公司，上海司太立制药有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31