一种控释药物的制备方法技术

本发明专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种控释药物的制备方法，尤其涉及使用该方法制备的茶碱及硝苯地平控释片，所述控释药物使用热熔挤出和膜控技术两种技术的组合。本发明专利技术的方法与现有技术相比，将药物很好的控制在0级释放的基础上，且经过熔融固化过程，质量均一，没有其他缓控释剂型可能发生的突释，对于治疗窗窄的药物来说，临床应用更加安全；不使用有机溶剂，大生产安全性好。

【技术实现步骤摘要】
一种控释药物的制备方法
本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种控释药物及其制备方法，尤其涉及使用该方法制备的茶碱控释片及硝苯地平控释片。
技术介绍
普通制剂一般需每天多次给药，因此常会造成漏服药现象，一些患者甚至还会擅自改变给药方案，从而达不到预期的治疗目的。而控释制剂的载药量高于传统剂型药物的单剂量，且能在较长时间内保持有效的血药浓度，因此为了达到方便用药、提高患者的顺应性，开发每日一至两次给药的控释品种是今后的重要趋势。特别适用于长期服药的慢性病患者，如心血管疾病、心绞痛、高血压、哮喘等。控释制剂已经在医疗保健科学领域中得到了重大发展。此类制剂方便给药，可提高患者的顺应性，如减少用药次数，随着控释制剂给药频率的降低，患者漏药的现象很少发生，同时也方便了患者的白天和夜间用药。普通药物制剂血药浓度处于“波谷”时很可能低于治疗浓度而不能发挥疗效。控释制剂在一定程度上避免了“峰谷现象”，使人体获得平稳的有效治疗血药浓度，保证药物的治疗效果，使疗效-剂量最佳化，且与普通制剂相比，药物控释制剂在吸收部位滞留的时间较长，吸收较为完全，因此具有较高的生物利用度，从而起到增加药物疗效的作用。本专利技术提供了一种基于热熔挤出及膜控技术相组合而制备控释制剂的方法。热熔挤出技术（HME）是一种新型的药物制剂技术,该技术将2种及2种以上的物料加入到逐段控温的机筒中，机筒内设置螺旋元杆，螺旋元杆从加料部位到机头顺次执行不同的单元操作。物料在螺杆的推进下前移，在一定的区段熔融或软化，熔体在剪切元件、混合元件的作用下混合均匀，最后以一定的压力、速度和形状从机头口模挤出。因此，该技术实现了在一台设备上混合、熔融和成型制品,具有工序少、能耗小、成本低、产率高、连续化、可封闭式生产的特点，在制备缓释和速释固体分散体制剂方面存在独特的优势，如对环境友好、不存在有机溶剂残留、药物适用范围宽、药物体系受热时间短、可达到高度分散等优势。该技术在提高难溶性药物溶出度、掩盖药物异味、增强药物稳定性和维持药物释放等方面具有突出优势，并有良好的重现性、极高的生产效率和在线监测。因此，近年来被广泛应用于药剂研究开发中，制备各种不同类型的制剂,如缓释制剂、胃肠定位释放制剂和经皮给药制剂等。膜控制释放系统是由被释放物质（通常称生物活性制剂）和高分子基材组成，通过改变活性制剂和基材的组成方式可获得理想的控制释放效果。膜控释制剂系指将一种或多种包衣材料对片剂的颗粒、片剂表面、胶囊的颗粒或小丸进行包衣处理，以控制药物的溶出和扩散而制成控制药物释放速率的控释制剂。包衣制剂多指包衣片剂与包衣小丸剂，将包衣颗粒及包衣小丸填充于空心胶囊中制成胶囊剂，亦属膜控释制剂。茶碱是甲基嘌呤类药物，具有强心、利尿、扩张冠状动脉、松弛支气管平滑肌和兴奋中枢神经系统等作用。主要用于治疗支气管哮喘、肺气肿、支气管炎、心脏性呼吸困难。茶碱首先从茶叶中提取出来，1902年，茶碱作为利尿剂首次在临床上使用，20年后首次用于哮喘病的治疗。20世纪70年代被制成糖浆剂，茶碱缓释片由默克（先灵葆雅）研发，并与1979年在美国上市，商品名为Theo-Dur，并授权辉瑞联合销售，商品名为Sustaire。当前在市场上销售的茶碱制剂主要为100mg规格的缓释片剂。硝苯地平是第一代钙拮抗剂，为抗高血压、防治心绞痛药物，是20世纪80年代中期世界畅销的药物之一。该药的特点是：起效快，峰/谷比值高，导致了神经体液活化，经多年临床使用，该药的疗效得到了肯定。硝苯地平在价格上也占据了强有力的优势，但药效时间短，血压波动大，尚有负性肌力和负性传导作用，增加冠心病患者的死亡率。心动过速是硝苯地平的众所周知的副作用，当以控释剂型给予该药物时，这种副作用可以得到显著控制。因此本专利技术的另一个目的是制备一种硝苯地平控释制剂，使人体获得平稳的有效治疗血药浓度，保证药物的治疗效果，同时减轻药物的副作用。专利CN102512684A公开了一种硝苯地平缓释片的制备方法，组分如下：制备方法如下：(1)将羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素混合均匀80摄氏度热熔挤出，挤出料冷却至室温，粉碎过100目筛；该中间体即为预混剂，其密度1.23g/ml，休止角45度，水分低于3%，按中国药典方法测得粘度为3500mpas；(2)取筛下物与硝苯地平、预胶化淀粉、直压乳糖混合后待用，(3)将上述物料与硬脂酸镁混合后压片；片剂质量为153毫克。本专利技术将羟丙基甲基纤维素(HPMC)和微晶纤维素(MCC)按特定比例混合，经过物理混合制成具有一定粒度的粉末，该粉末经与淀粉，乳糖等辅料按特定比例混合，可制成有特定粘度，且具有一定流动性、可压性的粉末。该混合物具有可控制的粒度、粒度分布和水溶胀后的特定粘度，再用该混合物与活性药物混合后经过制粒压片或直接压片，制成的片剂具有稳定且符合要求的释放度。专利CN102028687A提供了一种新型的硝苯地平的组合物，含有硝苯地平、固体分散体载体羟丙基纤维素和释放速度调节剂，采用热熔挤出技术制备得到。该组合物制备工艺简单，生产周期短，极易工业化大生产、重现性高、无有机溶剂残留，制备的组合物能缓慢持续释放硝苯地平，起到控制体内药物浓度，减少副作用发生的作用。专利CN101190207A公开了一种硝苯地平缓释片的制备方法，（1）将硝苯地平与乙基维生素按1∶0.1～100、硝苯地平与丙烯酸树脂类按1∶0.1～100的比例制成骨架型颗粒；（2）将硝苯地平与PEG类按1∶0.1～100的比例加热熔融后制成固体分散体，再将固体分散体粉碎成颗粒；（3）骨架型颗粒与步骤（2）中所述颗粒按1∶0.1～10的比例混合，压制成片该制备方法克服了以往工艺的复杂性，难以产业化的缺点，工艺简单，且容易控制，而且由该方法制备得到的硝苯地平缓释片能明显降低药物的不良反应，增加病人的依从性，提高临床疗效。以上专利均为硝苯地平采用热熔挤出技术制成的缓释制剂，但是，在专利申请文件中均未明确记载其可以作为0级释放的控释制剂，可见其达不到0级释放的程度。因此，需要寻找更有效的方法，使硝苯地平可以达到0级释放。专利104127401A本专利技术提供了一种含有去甲基文拉法辛苯甲酸酯类化合物的渗透泵控释组合物及其制备方法，首先将活性化合物制备成热熔挤出物后再进行后续制备。本专利技术所提供的渗透泵控释组合物释放更加完全、符合控释制剂零级释放的特征，而且具有更高的生物利用度。该专利是热熔挤出技术加渗透泵技术组合而制成的控释制剂，渗透泵技术因对制剂的包衣设备和释药孔的打孔机有着苛刻的要求，普通设备难以达到渗透泵的要求，制备出符合质量要求的渗透泵制剂，因此，渗透泵控释在国内目前难以实现大生产的推广应用。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种控释药物的制备方法，所述控释药物的制备方法包括热熔挤出制备药物颗粒和采用非溶剂溶解包衣成膜步骤。该控释药物的制备方法，所制备的药物可以达到精确的0级释放，对所需设备要求不苛刻，制备控制制剂不受设备限制,便于国内大生产的推广应用。本专利技术的另一目的在于提供控释药物的制备方法制备的控释药物，该控释药物为氨茶碱控制制剂或硝苯地平控释制剂。本专利技术是通过如下技术方案实现的：一种控释药物的制备方法，所述控释药物的制备方法包括热熔挤出制备药物颗粒和采用非溶剂溶解包衣形成本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种控释药物的制备方法，其特征在于，所述控释药物的制备方法包括热熔挤出制备药物颗粒和采用非溶剂溶解包衣形成膜步骤。

【技术特征摘要】
1.一种控释药物的制备方法，其特征在于，所述控释药物的制备方法包括热熔挤出制备药物颗粒和采用非溶剂溶解包衣形成膜步骤。2.如权利要求1所述的控释药物的制备方法，其特征在于，所述药物颗粒必须使用热熔挤出技术制备。3.一种如权利要求1或2所述的控释药物的制备方法制备的控释药物，其特征在于，所述控释药物不含有有机溶剂。4.如权利要求3所述的所述的控释药物的制备方法制备的控释药物，其特征在于，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙二醇、二氯甲烷、丙酮或氯仿中的任意一种。5.如权利要求1或2所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：贺敦伟，张志宏，于风平，王国骅，李美晨，
申请(专利权)人：山东则正医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37