【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物制剂，具体涉及一种坎地沙坦酯微片及制备方法和应用。
技术介绍
1、坎地沙坦酯（candesartan cilexetil），化学名称：(±)-1-[[(环己氧代)羰基]氧代]乙基-2-乙氧基-1-[[2 '-(1h-四氮唑基-5)-[1 ,1 '-联苯基]-4-基]甲基]-1h-苯并咪唑-7-羧酸酯。分子式：c33h34n6o6。坎地沙坦酯是一种前体药，在吸收过程中迅速、完全转化为活性代谢产物坎地沙坦，适用于原发性高血压的治疗。临床上，坎地沙坦酯是血管紧张素ⅱ受体拮抗剂，与受体结合拮抗血管的收缩作用，从而降低末梢血管阻力，降低血压。
2、坎地沙坦酯为难溶性药物，口服生物利用度低。坎地沙坦酯由日本武田药品工业株式会社与英国阿斯利康联合开发，其专利技术专利cn1044088c公开了一种加入低熔点的油性化合物增加坎地沙坦酯药物稳定性的坎地沙坦酯片剂的制备方法，可以制备得到稳定性较好的原研坎地沙坦酯片。原研坎地沙坦酯片最早于1997年4月在英国上市，1998年经fda批准后在美国上市销售，商品名为atacand，2002年日本武田药品工业株式会社生产的坎地沙坦酯片“必洛斯”获批进口。目前，坎地沙坦酯片已在全球70多个国家上市销售。目前国内上市片剂尚未批准用于儿童患者。针对坎地沙坦酯制剂的改进在持续进行。
3、专利cn116492336a公开了一种坎地沙坦酯药物组合物，所述药物组合物，含有坎地沙坦酯、辛酸葵酸聚乙二醇甘油酯、丙二醇、乳糖、微晶纤维素、羟丙纤维素、羧甲纤维素钙、硬脂酸镁，其中坎地沙坦
4、专利cn115671063a公开了一种坎地沙坦酯药物组合物及其制备方法，其特征是单位剂量的片中含有坎地沙坦酯晶型i 8mg， 琼脂0.8-1.8mg，瓜耳胶2-6mg，乳糖83-91mg，微晶纤维素17-28mg，交联聚维酮5-7mg，硬脂酸镁1.2mg，制得的坎地沙坦酯片剂最大平均硬度可达90n左右，在高制片压力下仍具有优于原研制剂的质量稳定性，确保了用药安全，同时工艺简单、适合工业化生产和贮存运输。
5、专利cn112294769a公开了一种坎地沙坦酯口崩片及其制备方法，其特征在于，包括：占治疗有效量的部分量的坎地沙坦酯的微丸、剩余与微丸混合的坎地沙坦酯，以及其他药学上可接受的辅料；经过流化床造粒法制成丸芯后经过hpmc包衣处理。所述的药学可接受的辅料包括稀释剂、粘合剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂和助流剂。制备的坎地沙坦酯口崩片表面形态光滑，在口腔内能迅速崩解，无砂砾感，1min内完全崩解，30min在磷酸盐缓冲液缓冲液溶液中的溶出度达到90%以上。
6、专利cn110917170a公开了一种含坎地沙坦酯的胶囊制剂及其制备方法，按重量份数将坎地沙坦酯2-32份、稀释剂110-150份、稀释剂210-150份、崩解剂0.5-8份、粘合剂1-10份、低熔点油性化合物0.5-10份混合后通过挤出滚圆法制备成微丸，将润滑剂0.05-4份添加至微丸中混合，将混合物填充至胶囊壳内制成胶囊制剂。采用挤出滚圆的制备工艺，具有高溶出性，与市售坎地沙坦酯制剂相比，较大的提高了坎地沙坦酯的生物利用度。
7、可见，现有技术中关于坎地沙坦酯制剂的研究多专注于原研坎地沙坦酯片或者坎地沙坦酯胶囊的改进，其并不适用于儿童、吞咽困难等患者用药。
8、微型片剂（mini-tablet，简称微片）直径通常小于3mm，一般为多单元型制剂。微片具有易吞服、剂量准确且可灵活调整剂量等优点，可适用于儿童、吞咽困难等患者用药。根据临床需求，微片可以开发为速释、缓释、肠溶微片等；其可以灌装于胶囊、袋、瓶内，可根据需要配置数片器以计量给药的微片数量。
9、相较于常规片剂，微片有①易于吞服，适合儿童、老人服用；②直径小、表面光滑美观、剂量精准；③制备工艺简单、包衣耗材少、效率高；④体积小，运输、携带、贮存方便；⑤兼具普通片剂和微丸优点；⑥对苦、涩等药物不良口味的掩味技术较为简单等优势。
10、基于剂型特点和临床治疗需求，辅料选择时应重点关注影响辅料流动性、可压性等功能性指标，原料药需要关注晶型、密度、粒度及分布等影响流动性指标。对于需要提高适口性、改变药物的溶出行为或生产需要，可对微片进行包衣。微片的生产流程同普通片剂，通常采用粉末直压、湿法制粒压片、干法制粒压片、流化床制粒压片等工艺。
11、微片生产和质量控制方面较普通片剂有更高的要求，尤其是小规格微片的含量均匀度是个技术难题，采用上述的制备工艺会使微片的含量均匀度难以得到控制，容易生产出含量均匀度不合格的产品。
12、因此，提供一种产品质量稳定、疗效可靠、含量均匀度合格、溶出度合理且制备工艺简单的坎地沙坦酯微片，以满足儿童、吞咽困难等患者用药需求，具有重大的经济和社会效益。
技术实现思路
1、本专利技术针对现有技术存在的问题，提供了一种坎地沙坦酯微片及制备方法和应用。所述坎地沙坦酯微片由活性成分、填充剂、粘合剂、崩解剂、稳定剂、润滑剂组成，所述填充剂为淀粉和乳糖。制备工艺采用流化床制粒，将淀粉置于流化床中，依次喷入稳定剂的水溶液，以及乳糖、活性成分和粘合剂的混悬液，制备成颗粒，再外加崩解剂、润滑剂混合，压片得坎地沙坦酯微片。通过优化制粒工艺，尤其是活性成分和乳糖的加入时机，以及加入稳定剂，可以在保证坎地沙坦酯微片的产品质量与原研坎地沙坦酯片一致的基础上，制备得到含量均匀度好、稳定性好的坎地沙坦酯微片，服药依从性好，适合儿童和吞咽困难等患者用药，且适于商业化生产，可以连续有效的生产本产品。
2、为了实现上述目的，第一方面，本专利技术提供了一种坎地沙坦酯微片的制备方法，所述坎地沙坦酯微片按重量百分比，由活性成分1-4%、填充剂65-90%、粘合剂4-12%、崩解剂2-10%、稳定剂1-10%、润滑剂0.1-1%组成，所述填充剂为淀粉和乳糖；
3、所述制备方法包括如下步骤：
4、1）配置稳定剂的水溶液；
5、2）配置乳糖、活性成分和粘合剂的混悬液；
6、3）流化床制粒：将淀粉置于流化床中，依次喷入稳定剂的水溶液，以及乳糖、活性成分和粘合剂的混悬液，干燥、整粒，制成颗粒；
7、4）总混：向步骤3）得到的颗粒中依次加入崩解剂、润滑剂混合，压片得坎地沙坦酯微片。
8、在一项优选的实施方案中，所述坎地沙坦酯微片按重量百分比，由活性成分1-4%、填充剂76-89%、粘合剂5-9%、崩解剂2-4%、稳定剂2-7%、润滑剂0.3-0.8%组成。
9、在一项优选的实施方案中，所述淀粉为玉米淀粉；填充剂中乳糖和淀粉本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种坎地沙坦酯微片的制备方法，其特征在于，所述坎地沙坦酯微片按重量百分比，由活性成分1-4%、填充剂65-90%、粘合剂4-12%、崩解剂2-10%、稳定剂1-10%、润滑剂0.1-1%组成，所述填充剂为淀粉和乳糖；
2.如权利要求1所述的坎地沙坦酯微片的制备方法，其特征在于，所述坎地沙坦酯微片按重量百分比，由活性成分1-4%、填充剂76-89%、粘合剂5-9%、崩解剂2-4%、稳定剂2-7%、润滑剂0.3-0.8%组成。
3.如权利要求1所述的坎地沙坦酯微片的制备方法，其特征在于，所述淀粉为玉米淀粉；填充剂中乳糖和淀粉的质量比为50-75:15-35。
4.如权利要求1所述的坎地沙坦酯微片的制备方法，其特征在于，所述粘合剂包括聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、明胶中的至少一种；所述崩解剂包括羧甲纤维素钙、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素中的至少一种；所述稳定剂为低熔点油性物质，所述的低熔点油性物质包括烃、高级脂肪酸、高级醇、多羟基化合物的脂肪酸酯、高级醇的多元醇醚、氧化乙烯的高聚物或氧化乙烯的共聚物中
5.如权利要求4所述的坎地沙坦酯微片的制备方法，其特征在于，所述粘合剂为羟丙基纤维素；所述崩解剂为羧甲纤维素钙；所述稳定剂为聚乙二醇6000；所述润滑剂为硬脂酸镁。
6.如权利要求1所述的坎地沙坦酯微片的制备方法，其特征在于，所述稳定剂的熔点为20℃-90℃。
7.如权利要求1所述的坎地沙坦酯微片的制备方法，其特征在于，步骤1）中，稳定剂的水溶液的浓度为1-10wt%；步骤2）中，乳糖、活性成分和粘合剂的混悬液中粘合剂的浓度为1-10wt%；步骤3）中，依次喷入稳定剂的水溶液，以及乳糖、活性成分和粘合剂的混悬液的工艺参数为：进风温度45-65℃、物料温度25-40℃、进风量15-35Hz、出风温度30-40℃、雾化压力0.10-0.20MPa、供液转速5-25rpm、供液流量5-20g/min；干燥条件为：干燥至水分含量≤3%；整粒工艺为：使用0.8-2.0mm筛网整粒；步骤4）中，加入崩解剂的混合条件为5-15rpm，10-20min；加入润滑剂的混合条件为5-15rpm，2-8min；步骤4）中坎地沙坦酯微片的片重为25±1.875mg，硬度15±20N。
8.如权利要求7所述的坎地沙坦酯微片的制备方法，其特征在于，步骤1）中，稳定剂的水溶液的浓度为9wt%；步骤2）中，乳糖、活性成分和粘合剂的混悬液中粘合剂的浓度为4wt%。
9.如权利要求1-8任一项所述的坎地沙坦酯微片的制备方法制备得到的坎地沙坦酯微片。
10.如权利要求9所述的坎地沙坦酯微片在制备用于儿童、吞咽困难患者的药物中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种坎地沙坦酯微片的制备方法，其特征在于，所述坎地沙坦酯微片按重量百分比，由活性成分1-4%、填充剂65-90%、粘合剂4-12%、崩解剂2-10%、稳定剂1-10%、润滑剂0.1-1%组成，所述填充剂为淀粉和乳糖；
2.如权利要求1所述的坎地沙坦酯微片的制备方法，其特征在于，所述坎地沙坦酯微片按重量百分比，由活性成分1-4%、填充剂76-89%、粘合剂5-9%、崩解剂2-4%、稳定剂2-7%、润滑剂0.3-0.8%组成。
3.如权利要求1所述的坎地沙坦酯微片的制备方法，其特征在于，所述淀粉为玉米淀粉；填充剂中乳糖和淀粉的质量比为50-75:15-35。
4.如权利要求1所述的坎地沙坦酯微片的制备方法，其特征在于，所述粘合剂包括聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、明胶中的至少一种；所述崩解剂包括羧甲纤维素钙、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素中的至少一种；所述稳定剂为低熔点油性物质，所述的低熔点油性物质包括烃、高级脂肪酸、高级醇、多羟基化合物的脂肪酸酯、高级醇的多元醇醚、氧化乙烯的高聚物或氧化乙烯的共聚物中的至少一种；所述润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、滑石粉中的至少一种。
5.如权利要求4所述的坎地沙坦酯微片的制备方法，其特征在于，所述粘合剂为羟丙基纤维素；所述崩解剂为羧甲纤维素钙；所述稳定剂为聚乙二醇6000；所述润...
【专利技术属性】
技术研发人员：华仲洪，展金祥，尹民，施斌，
申请(专利权)人：山东则正医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：
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