用于制备放射性核素络合物的方法和试剂盒技术

一种用于制备用于在放射治疗中或在医学成像程序中使用的包含镓的放射性同位素的络合物的方法，所述方法包括将直接从镓放射性核素发生器获得的镓放射性同位素溶液添加至包含药学上可接受的缓冲剂以及另外任选的药学上可接受的碱性试剂的组合物中，该缓冲剂和该碱性试剂的量足以使pH增加至在3至8的范围内的水平，其中该组合物进一步包含能够在所述pH范围内和在中等温度下螯合放射性镓的螯合剂，所述螯合剂任选地连接至生物靶向剂。

Methods and kits for the preparation of radionuclide complexes

A process for the preparation of radioactive isotopes in radiation therapy or containing gallium used in medical imaging procedures of the complexes for the method includes adding solution composition will directly from gallium gallium radioisotopes radionuclide generator to obtain reagent containing basic pharmaceutically acceptable buffers and also optionally on pharmacy acceptable in the buffer and the alkaline reagent is sufficient to cause the pH to increase in the range of 3 to 8 of the level, wherein the composition further comprises a chelating agent capable of in the range of pH and at moderate temperatures chelate radioactive gallium, the chelating agent and optionally connected to the biological target agent.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备放射性核素络合物的方法和试剂盒本专利技术涉及用于制备用于在治疗或诊断中，例如在分子成像程序中使用的放射性镓络合物的方法、用于在这些方法中使用的试剂盒和用于这些试剂盒中的新颖组合物、以及使用这些组合物或这些试剂盒用于进行分子成像和治疗的方法。
技术介绍
分子成像是众所周知的且有用的体内诊断技术。它可以用于包括分子过程的三维映射的各种各样的方法中，这些分子过程诸如基因表达、血流量、生理变化(pH等)、免疫应答和细胞运输。它可以用于检测和诊断疾病、选择最佳治疗并监测治疗的效果以获得功效的早期读出。原则上，许多不同的技术可以用于分子成像，包括正电子发射断层摄影术(PET)、单光子发射断层摄影术(SPET)、光学(01)磁共振成像(MRI)、X射线计算机断层摄影术(CT)和切伦科夫(Cerenkov)发光成像(CLI)。这些模式的组合正在兴起以便提供改进的临床应用，例如PET/CT和SPET/CT(“多模式成像”)。使用PET和SPET的放射性核素成像具有极高灵敏度和少量给予的造影剂(例如体内皮摩尔)的优点，其不会扰乱体内分子过程。此外，用于放射性核素成像的靶向原理也可以应用于放射性核素治疗的靶向递送。典型地，在分子成像或治疗中用作放射性核素的同位素被并入分子中以便产生对受试者而言药学上可接受的放射性示踪剂。大多数放射性示踪剂具有相对较短的半衰期，且因此必须在无菌条件下例如在相关医院的放射药物学科室中原位产生。如果一些医院没有专用放射化学实验室，那么它们在这一点上具有困难且因此它们提供诸如PET的治疗的能力可能受到限制。可能难以制备具有灵敏功能性部分的放射性示踪剂。例如，将放射性同位素并入放射性示踪剂中可能涉及升高的温度，这些升高的温度将破坏蛋白质结构并向标记过程增加不希望的复杂性。可能希望将灵敏性功能部分包含到放射性示踪剂中，且因此需要提供可以使用温和条件制备的放射性示踪剂。此外，希望在使用时的标记过程尽可能简单、同时放射性材料的操作的数量最少、对用于执行这些操作的昂贵设备的需求最小、以及制备时间尽可能最短。因此，已经产生了具有改进的功能性和改进的分子成像特性的成像轭合物。1，4，7，10-四氮杂环十二烷-N，N’，N″，N″′-四乙酸(DOTA)是用于分子成像和靶向放射性核素治疗中的镓-68(和其他金属放射性同位素诸如Ga-67、In-111、Cu-64、Lu-177、Y-90)的常见螯合剂。然而，DOTA具有约30至60分钟的长放射性标记时间(相对于68Ga的约68分钟的半衰期)，这降低了示踪剂的有用寿命。此外，DOTA衍生物对镓的螯合通常需要约95℃的高标记温度和酸性pH，这可能损害与生物示踪剂相关的任何生物靶向剂并增加该方法的复杂性。WO2012/063028描述了能够在室温下快速螯合放射性核素、同时保留对在生物环境中解离的稳定性的一系列双功能分子。除了金属螯合部分之外，这些双功能分子具有将双功能分子偶联到功能部分上的反应性部分，诸如可靶向例如体内的细胞、组织或生物分子的靶向基团。它们在中性pH下螯合。还描述了包括这些双功能分子和放射性核素的试剂盒。然而，出现了与放射性核素本身有关的残留问题。这些放射性核素通常通过从发生器洗脱而获得。许多这些同位素，诸如68Ga将仅在低pH，例如在小于2、诸如约1的pH下洗脱。目前，它们需要复杂的预处理程序以在添加到螯合剂中来产生放射性示踪剂之前或之后升高pH。具体地，镓在中性至高pH下容易从溶液中沉淀出来，且因此需要特定处理。典型地，例如首先使来自68Ga发生器的洗脱液通过穿过阳离子交换柱经受纯化步骤，之后可以使它与螯合剂接触。在许多情况下，标记程序也是复杂的。例如，可能需要添加缓冲剂和酸以及螯合化合物，并且然后将混合物加热至相对高的温度(例如100℃)以实现标记。然后，产物可能需要穿过进一步纯化柱诸如SEP-PakC-18柱，之后稀释于磷酸盐缓冲盐水(PBS)溶液中并穿过无菌过滤器。所有这些都需要复杂且专用的设备，并且所花费的时间损耗放射性核素的使用寿命。WO2012/063028描述了68Ga洗脱液必须被进一步酸化，并且向下穿过阴离子交换柱以便使其浓缩，之后将其缓冲并添加至双功能分子中以形成放射性示踪剂。此类程序要求技术熟练的人员和复杂的设备，这些人员和设备并不总是可获得的。它们必须在严格无菌的环境中进行。此外，通过首先使67Ga柠檬酸盐(其具有酸性pH)与螯合剂络合物反应、然后进行随后的缓冲步骤来进行67Ga放射性标记，其同样涉及两个步骤。先前已经产生了所谓的“冷试剂盒”用于与锝放射性标记一起使用。这些使用相对简单，并且不需要对放射性核素的显著处理。然而，与68Ga相比，锝是在接近中性pH，典型地大约从4至8且通常约7下直接从发生器可获得的。诸位申请人已经开发了一种方法，其中可以任选地连接至靶向基团的某些类型的放射性核素螯合剂基团可以按允许它们直接与镓溶液诸如放射性核素洗脱液(特别是在低pH或中性pH下的那些)一起使用的方式配制。因此，这些组合物可以用于提供可以用于临床环境中，诸如医院中的稳健、通用且易于使用的“试剂盒”。
技术实现思路
根据本专利技术的第一方面，提供了一种用于制备用于在放射治疗中或在医学成像程序中使用的包含镓的放射性同位素的络合物的方法，所述方法包括将直接从镓发生器获得的镓放射性同位素溶液添加至包含药学上可接受的缓冲剂以及另外任选的药学上可接受的碱性试剂的组合物中，该缓冲剂和该碱性试剂的量足以使pH增加至在3至8的范围内的水平，其中该组合物进一步包含能够在所述pH范围内和在中等温度下螯合放射性镓的螯合剂，所述螯合剂任选地连接至生物靶向剂。申请人已经发现，有效的镓放射性标记可以直接通过与镓溶液、特别是包括从68Ga放射性核素发生器可获得的高度酸性洗脱液的酸性溶液接触来实现，这些洗脱液通常在小于2的pH下，例如在1的pH下。不会发生不适当的镓沉淀。因此，通过避免诸如使用例如离子交换柱或膜的纯化或浓缩步骤的附加步骤，可以简化镓标记程序。在具体实施例中，当镓放射性同位素溶液是来自发生器的68Ga溶液时，将不需要使该溶液经受初始浓缩步骤并且不需要使该溶液穿过离子交换介质。可以用于提供镓放射性同位素溶液的适合的镓-68发生器包括埃克特(和齐格勒公司(Eckert&Ziegler)的GalliaPharm9、IRE-EliteGalliEoTM和ParsisotopeGalluGEN。该方法也适用于可以从回旋加速器产生的67Ga盐诸如柠檬酸镓的溶液。所得到的放射性标记的产物可以具有足够高的纯度，以使得它可以直接用于医学程序诸如放射治疗或分子成像中。在这种情况下，回旋加速器的产物是如本专利技术的方法所需的‘直接从镓发生器获得的镓放射性同位素溶液’。将酸性溶液诸如洗脱液添加至包含药学上可接受的缓冲剂和螯合剂两者以及药学上可接受的碱性试剂(如果需要或必要)的组合物中。如本文所用，术语‘碱性试剂’是指当与酸性材料接触时将产生中和作用的化合物。因此，螯合剂存在于包含药学上可接受的缓冲剂和药学上可接受的碱性试剂的组合物中以作为‘预混合物’。这提供了有效的‘单步’程序，其中将酸性镓溶液直接添加至预混合组合物中，这样使得螯合和中和同时发生。放射性核素的螯合剂可以是本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于制备用于在放射治疗中或在医学成像程序中使用的包含镓的放射性同位素的络合物的方法，所述方法包括将直接从镓放射性核素发生器获得的镓放射性同位素溶液添加至包含药学上可接受的缓冲剂以及另外任选的药学上可接受的碱性试剂的组合物中，该缓冲剂和该碱性试剂的量足以使pH增加至在3至8的范围内的水平，其中该组合物进一步包含能够在所述pH范围内和在中等温度下螯合放射性镓的螯合剂，所述螯合剂任选地连接至生物靶向剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.03.10 GB 1504064.51.一种用于制备用于在放射治疗中或在医学成像程序中使用的包含镓的放射性同位素的络合物的方法，所述方法包括将直接从镓放射性核素发生器获得的镓放射性同位素溶液添加至包含药学上可接受的缓冲剂以及另外任选的药学上可接受的碱性试剂的组合物中，该缓冲剂和该碱性试剂的量足以使pH增加至在3至8的范围内的水平，其中该组合物进一步包含能够在所述pH范围内和在中等温度下螯合放射性镓的螯合剂，所述螯合剂任选地连接至生物靶向剂。2.根据权利要求1所述的方法，其中该镓溶液是直接从镓-68放射性核素发生器获得的洗脱液。3.根据权利要求2所述的方法，其中该洗脱液在小于2的pH下。4.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中该组合物包含药学上可接受的碱性试剂。5.根据权利要求4所述的方法，其中该药学上可接受的碱性试剂选自碱金属氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，具体地氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾或碳酸氢钠或碳酸氢钾。6.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中该螯合剂连接至生物靶向剂。7.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中该螯合剂是具有化学式(I)的化合物或其盐；其中X和Y中的一个是C＝O，并且另一个是NR；其中每个m和p独立地选自0至6；其中R1是能够螯合放射性核素的螯合基团并且选自：其中R、R2、R3和R4独立地是氢或任选取代的C1-7烷基基团；并且其中Z是氢或具有化学式-B’-H、-B’-A的基团，或基团-B’-A*-T，其中T是能够与受试者中的感兴趣的靶标结合的靶向基团；A是允许偶联至该基团T的反应性基团，A*是起反应的反应性基团A；B′是用于将该螯合基团连接至反应性基团A的连接基团，并且由以下化学式表示：其中每个Q独立地选自下组，该组由以下各项组成：-NR5-、-C(O)NR5-、-C(O)O、-NR5C(O)NR5-、-NR5C(S)NR5-、以及-O-，每个R5独立地是氢或任选取代的C1-7烷基基团，每个q和s独立地选自0至6，并且每个r独立地选自1至6。8.根据权利要求7所述的方法，其中在该具有化学式(I)的化合物中，R1是如权利要求7中所定义的基团(iii)。9.根据权利要求7或权利要求8所述的方法，其中该具有化学式(I)的化合物是具有化学式(II)的化合物或其盐其中T、A*、B、X、Y、R1、m和p是如权利要求7中所定义的。10.根据权利要求9所述的方法，其中该基团A*是马来酰亚胺基团或包括异硫氰酸酯基团。11.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中该药学上可接受的缓冲剂是磷酸盐缓冲剂、碳酸氢盐或碳酸盐缓冲剂、琥珀酸盐缓冲剂、硼酸盐缓冲剂、二甲胂酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、氯化钠、氯化锌、两性离子缓冲剂、三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS)缓冲剂、吗啉丙磺酸(MOPS)、N-(2-羟乙基)哌嗪-N′(2-乙磺酸)(HEPES)、右旋糖、乳糖、酒石酸、精氨酸或乙酸盐缓冲剂。12.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中该螯合剂包含生物靶向剂，诸如靶向癌症特异性标志物的配体。13.根据权利要求12所述的方法，其中该生物靶向剂是对前列腺特异性膜抗原(PSMA)特异性的。14.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中该酸性镓溶液是通过用无机酸洗脱68Ga放射性核素柱来获得的。15.根据权利要求14所述的方法，其中该无机酸是盐酸。16....

【专利技术属性】
技术研发人员：菲利普·布洛尔，格雷戈里·马伦，
申请(专利权)人：施拉格诺斯迪克斯有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB