This article discloses the compound of the I, in which the variables are defined in this article. Medical compositions are also provided. In some respects, the compounds and compositions provided by this article can be used as antioxidation inflammatory modulators. In some aspects, the present disclosure provides the use of the compounds and compositions described herein for the treatment of diseases and diseases associated with inflammation and the methods of cancer.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为抗氧化炎症调节剂的咪唑基三环烯酮本申请案要求2015年2月12日提交的美国临时申请案第62/115,247号的权益,其全部内容以引用的方式并入本文中。
本专利技术大体上涉及生物学和医学领域。更具体地说,本专利技术涉及治疗和预防疾病(如与氧化应激和炎症相关的那些)的化合物、组合物和方法。
技术介绍
天然存在的三萜类、齐墩果酸的抗炎和抗增殖活性已通过化学修饰来改善。举例来说,已开发2-氰基-3,12-二氧代齐墩果-1,9(11)-二烯-28-酸(CDDO)和相关化合物(Honda等人,1997;Honda等人,1998;Honda等人,1999;Honda等人,2000a;Honda等人,2000b;Honda等人,2002;Suh等人,1998;Suh等人,1999;Place等人,2003;Liby等人,2005)。衍生自齐墩果酸的化合物也已表明影响多种蛋白靶的作用,且从而调节与氧化应激、细胞周期控制和炎症相关的若干重要的细胞信号传递路径的活性。参见,例如,Dinkova-Kostova等人,2005;Ahmad等人,2006;Ahmad等人,2008;Liby等人,2007a和美国专利8,129,429、7,915,402、8,124,799、7,943,778和WO2013/163344。甲酯、巴多索隆-甲基(CDDO-Me)已被评估为用于糖尿病性肾病、慢性肾病和癌症的治疗剂(Pergola等人,2011;Hong等人,2012)。目前正在评估巴多索隆甲基用于治疗肺动脉高血压(WO2015/027206)。已开发且针对其它适应症评估CDDO的其它类 ...
【技术保护点】
一种具有下式的化合物
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.02.12 US 62/115,2471.一种具有下式的化合物其中:标记1和2的原子通过单键、双键或环氧化双键来连接;n为1或2;X为-CN、-CF3或-C(O)Ra,其中Ra为-OH、-NH2、烷氧基(C≤6)、烷基氨基(C≤6)、二烷基氨基(C≤6)或-NHS(O)2-烷基(C1-4);R1和R2各自独立地为氢、羟基、卤基或氨基;或烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式;或R1和R2结合在一起并且为烷二基(C≤12)、烯二基(C≤12)、烷氧二基(C≤12)、烷基氨基二基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式;R3为:不存在、氢;或烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式,其条件是当与R3结合的原子形成双键的一部分时,R3不存在;R4为:氢、羟基、氨基、卤基或氰基;或烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式;或-烷二基(C≤6)-Y1,其中Y1为:羟基、氨基、卤基或氰基;或酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团的经取代形式;并且R5为:不存在、氢、羟基或烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式;其条件是当与R5结合的原子形成双键的一部分时,R5不存在;-烷二基(C≤6)-Y2;-芳二基(C≤8)-Y3;或-芳二基(C≤8)-烷二基(C≤6)-Y4,其中Y2、Y3和Y4各自独立地为:羟基、氨基、卤基、氰基或烷基(C≤12)、芳基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式;R6为烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式;或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的化合物,其进一步由下式定义:其中:标记1和2的原子通过单键、双键或环氧化双键来连接;n为1或2;X为-CN、-CF3或-C(O)Ra,其中Ra为-OH、-NH2、烷氧基(C≤6)、烷基氨基(C≤6)、二烷基氨基(C≤6)或-NHS(O)2-烷基(C1-4);R1和R2各自独立地为氢、羟基、卤基或氨基;或烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式;或R1和R2结合在一起并且为烷二基(C≤12)、烯二基(C≤12)、烷氧二基(C≤12)、烷基氨基二基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式;R3为:不存在、氢;或烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式,其条件是当与R3结合的原子形成双键的一部分时,R3不存在;R4为:氢、羟基、氨基、卤基或氰基;或烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式;或-烷二基(C≤6)-Y1,其中Y1为:羟基、氨基、卤基或氰基;或酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团的经取代形式;并且R5为:不存在、氢、羟基或烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式;其条件是当与R5结合的原子形成双键的一部分时,R5不存在;-烷二基(C≤6)-Y2;-芳二基(C≤8)-Y3;或-芳二基(C≤8)-烷二基(C≤6)-Y4,其中Y2、Y3和Y4各自独立地为:羟基、氨基、卤基、氰基或烷基(C≤12)、芳基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式;R6为烷基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式;或其药学上可接受的盐。3.根据权利要求2所述的化合物,其进一步由下式定义:其中:标记1和2的原子通过单键、双键或环氧化双键来连接;n为1或2;X为-CN、-CF3或-C(O)Ra,其中Ra为-OH、-NH2、烷氧基(C≤6)、烷基氨基(C≤6)、二烷基氨基(C≤6)或-NHS(O)2-烷基(C1-4);R1和R2各自独立地为氢、羟基、卤基或氨基;或烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式;或R1和R2结合在一起并且为烷二基(C≤12)、烯二基(C≤12)、烷氧二基(C≤12)、烷基氨基二基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式;R3为:不存在、氢;或烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式,其条件是当与R3结合的原子形成双键的一部分时,R3不存在;R4为:氢、羟基、氨基、卤基或氰基;或烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式;或-烷二基(C≤6)-Y1,其中Y1为:羟基、氨基、卤基或氰基;或酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团的经取代形式;并且R5为:不存在、氢、羟基或烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式;其条件是当与R5结合的原子形成双键的一部分时,R5不存在;-烷二基(C≤6)-Y2;-芳二基(C≤8)-Y3;或-芳二基(C≤8)-烷二基(C≤6)-Y4,其中Y2、Y3和Y4各自独立地为:羟基、氨基、卤基、氰基或烷基(C≤12)、芳基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式;或其药学上可接受的盐。4.根据权利要求3所述的化合物,其进一步由下式定义:其中:X为-CN、-CF3或-C(O)Ra,其中Ra为-OH、-NH2、烷氧基(C≤6)、烷基氨基(C≤6)、二烷基氨基(C≤6)或-NHS(O)2-烷基(C1-4);R1和R2各自独立地为氢、羟基、卤基或氨基;或烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式;或R1和R2结合在一起并且为烷二基(C≤12)、烯二基(C≤12)、烷氧二基(C≤12)、烷基氨基二基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式;R3为:不存在、氢;或烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式,其条件是当与R3结合的原子形成双键的一部分时,R3不存在;R4为:氢、羟基、氨基、卤基或氰基;或烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式;或-烷二基(C≤6)-Y1,其中Y1为:羟基、氨基、卤基或氰基;或酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团的经取代形式;并且R5为:不存在、氢、羟基或烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式;其条件是当与R5结合的原子形成双键的一部分时,R5不存在;-烷二基(C≤6)-Y2;-芳二基(C≤8)-Y3;或-芳二基(C≤8)-烷二基(C≤6)-Y4,其中Y2、Y3和Y4各自独立地为:羟基、氨基、卤基、氰基或烷基(C≤12)、芳基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式;或其药学上可接受的盐。5.根据权利要求4所述的化合物,其进一步由下式定义:其中:R1和R2各自独立地为氢、羟基、卤基或氨基;或烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式;或R1和R2结合在一起并且为烷二基(C≤12)、烯二基(C≤12)、烷氧二基(C≤12)、烷基氨基二基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式;R3为:不存在、氢;或烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式,其条件是当与R3结合的原子形成双键的一部分时,R3不存在;R4为:氢、羟基、氨基、卤基或氰基;或烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代形式;或-烷二基(C≤6)-Y1,其中Y1为:羟基、氨基、卤基或氰基;或酰基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、杂芳氧基(C≤12)、酰氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、杂芳基氨基(C≤12)、酰胺基(C≤12)或这些基团的经取代形式;并且R5为:不存在、氢、羟基或烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、烯基(C≤12)、炔基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂...
【专利技术属性】
技术研发人员:江昕,B·W·卡普拉瑟,芝塔斯·李,加里·波尔顿,克里斯多福·F·班德,麦琳·维斯尼克,
申请(专利权)人:里亚塔医药公司,
类型:发明
国别省市:美国,US
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