便于工业化生产的磺苄西林钠的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种便于工业化生产的磺苄西林钠的合成方法，包括如下步骤：（1）磺化反应；（2）碱化反应；（3）离子交换；（4）氯酰化反应；（5）提取磺苯乙酰氯；（6）制备D‑（‑）‑α‑磺苄西林；（7）制备D‑（‑）‑α‑磺苄西林钠。本发明专利技术一种便于工业化生产的磺苄西林钠的合成方法，通过合理的合成路线设计，简化了磺苯乙酸二钠盐的繁琐操作，提高了收率；合成过程直接制备光学纯的D‑（‑）‑α‑磺苄西林，节约了成本，更有利于工业化生产，市场前景广阔。

A method for the synthesis of benzyl sodium for industrial production

The invention discloses a synthesis method for industrial production of sulbenicillin sodium, which comprises the following steps: (1) sulfonation reaction; alkalization reaction; (2) (3) (4) chloride ion exchange; acylation reaction; (5) extraction of methyl acetyl chloride; (6) preparation of D () alpha sulbenicillin; (7) preparation of D () alpha sulbenicillin sodium. The synthesis method of the invention for industrial production of sulbenicillin sodium, through reasonable synthesis design, simplifies the complicated operation of methyl phenyl acetic acid two sodium salt, improve the yield of D; preparation of optically pure direct synthesis process () alpha sulbenicillin, cost savings, more conducive to industrial production, market prospects.

【技术实现步骤摘要】
便于工业化生产的磺苄西林钠的合成方法
本专利技术涉及医药合成
，特别是涉及一种便于工业化生产的磺苄西林钠的合成方法。
技术介绍
磺苄西林钠最早是由日本武田药品公司研究所研制，属于广谱半合成的抗假单胞菌青霉素，具有抗菌谱广，化学性质稳定的特点，可以在室温中保存，安全有效性高，毒副作用小等优点，对多种类型的感染有效，是唯一同时对绿脓杆菌和耐药金黄色葡萄球菌保持强大抗菌活性的酰基青霉素，同时，其相比于其他类型青霉素具有抗菌谱广、对β-内酰胺酶的稳定性更高、体内的吸收度和生物利用度更好等优点。磺苄西林钠的合成路径较为复杂，尤其是其酰胺侧链的合成难度较大。相比于市场中已大规模应用的普通抗生素，磺苄西林钠的合成工艺技术更复杂、质量控制难度更大，因此要掌握合适的合成方法对研发实力和研发投入的要求较高。如没有合适的合成方法，其合成过程将耗费大量的时间和成本，并且合成产品的收率和纯度也较差，一方面无法实现大规模的工业化生产，同时也无法为生产企业带来经济效益，因此国内少有企业从事该产品的研发。磺苄西林钠，英文名称sulbenicillin，中文化学名为：(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-(2-苯基-2-磺基乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸二钠盐，分子式为C16H18N2O7S2，分子量为414.45300，白色结晶粉末，结构式为：
技术实现思路
本专利技术主要解决的技术问题是提供一种便于工业化生产的磺苄西林钠的合成方法。为解决上述技术问题，本专利技术采用的一个技术方案是：提供一种便于工业化生产的磺苄西林钠的合成方法，包括如下步骤：（1）磺化反应：制备1,2-二氯乙烷的SO3溶液，冰浴下，向上述溶液中滴加一定量的1,4-二氧六环，再分批加入一定量的苯乙酸，搅拌升温使之发生磺化反应；（2）碱化反应：将步骤（1）所得反应液倒入冰浴下的去离子水中，搅拌至分层，水洗有机层，将水层及有机层水洗液合并，冰浴下缓慢加入氢氧化钠调节pH值，减压浓缩、醇洗重结晶，过滤、干燥，得到苯乙酸钠；（3）离子交换：将步骤（2）中所得苯乙酸钠配制成苯乙酸钠的水溶液，然后加入732型阳离子交换树脂交换柱中进行交换处理，收集交换液，用去离子水洗涤交换柱，收集流出液，将上述交换液和流出液合并，减压浓缩，干燥，得到消旋的α-磺苯乙酸；（4）氯酰化反应：室温搅拌状态下，向步骤（3）所得的α-磺苯乙酸中缓慢滴加乙醚和氯化亚砜，搅拌均匀后，加入催化剂，升温搅拌使之进行氯磺酰化反应；（5）提取磺苯乙酰氯：向步骤（4）中所得反应混合物中加入提取剂，搅拌均匀后，减压浓缩，冷却析晶，过滤、蒸干溶剂，得到磺苯乙酰氯；（6）制备D-（-）-α-磺苄西林：将一定量的6-氨基青霉烷酸溶于丙酮-水溶液中，将步骤（5）所得磺苯乙酰氯配置成乙醚溶液，在冰浴、搅拌条件下，将磺苯乙酰氯的乙醚溶液滴入6-氨基青霉烷酸的丙酮-水溶液中，调节pH值后，低温搅拌使之反应；（7）制备D-（-）-α-磺苄西林钠：将步骤（6）的反应混合物依次经乙醇、正丁醇洗涤分层、饱和食盐水洗涤有机相、冷冻结晶、干燥后，得到D-（-）-α-磺苄西林的正丁醇溶液，然后向其中加入异辛酸钠的正丁醇溶液进行成盐反应，最后加入乙醇析出白色固体，过滤、干燥，得到所述D-（-）-α-磺苄西林钠。在本专利技术一个较佳实施例中，所述步骤（1）中，所述1,2-二氯乙烷中的SO3、1,4-二氧六环和苯乙酸的摩尔比为1：1：1.5～2；所述磺化反应的条件为：温度42～45℃，时间8～10h。在本专利技术一个较佳实施例中，所述步骤（2）中，所述pH值为8～8.5；所述醇洗重结晶的方法为：以质量浓度为75～80%的乙醇溶液为醇洗剂，先以500r/min以上的搅拌速率快速搅拌10～30min，然后以200～300r/min的速率搅拌40～60min，最后以30～50r/min的速率搅拌20～30min，完成重结晶。在本专利技术一个较佳实施例中，所述步骤（3）中，所述苯乙酸钠的水溶液的质量浓度为4～8%，所述交换处理的方法为：将所述苯乙酸钠的水溶液先分2～4批加入交换柱中，每批静置交换15～20min，收集pH值小于7的交换液，然后将每次收集到的交换液合并，再次加入上述交换柱中，静置交换15～20min，收集pH值小于5的交换液。在本专利技术一个较佳实施例中，所述步骤（3）中，所述干燥方法为：先在0.05～0.08MPa，50～60℃的真空干燥箱中干燥3～5h，然后置入P2O5干燥器中干燥保存。在本专利技术一个较佳实施例中，所述步骤（4）中，所述催化剂为DMF，所述氯化亚砜与DMF的加入量分别为步骤（1）中苯乙酸摩尔数的2～2.5倍和4.2～4.6×10-3倍；所述氯磺酰化反应的条件为：温度42～43.5℃，时间3.5～4h。在本专利技术一个较佳实施例中，所述步骤（5）中，所述提取剂为乙醚和正己烷以1:1的体积比混合的混合溶液；所述冷却析晶的方法为：先自然冷却至室温，然后以5～10℃/min的降温速率冷却至0～5℃，恒温保持10～20min，再以3～5℃/min的降温速率冷却至-15～-20℃，恒温保持20～30min，最后以1～3℃/min的降温速率冷却至-40℃，恒温保持30～60min。在本专利技术一个较佳实施例中，所述步骤（6）中，所述6-氨基青霉烷酸与磺苯乙酰氯的摩尔比为0.8～1.0:1；所述反应条件为：pH值2.5～3，温度-5～0℃，时间60～90min。在本专利技术一个较佳实施例中，所述步骤（7）中，所述异辛酸钠的正丁醇溶液的质量浓度为10～15%，所述成盐反应的终止条件是混合溶液的pH值达6～6.5。本专利技术的有益效果是：本专利技术一种便于工业化生产的磺苄西林钠的合成方法，通过合理的合成路线设计，简化了磺苯乙酸二钠盐的繁琐操作，提高了收率；合成过程直接制备光学纯的D-（-）-α-磺苄西林，节约了成本，更有利于工业化生产，市场前景广阔。具体实施方式下面对本专利技术的较佳实施例进行详细阐述，以使本专利技术的优点和特征能更易于被本领域技术人员理解，从而对本专利技术的保护范围做出更为清楚明确的界定。本专利技术实施例包括：本专利技术揭示了一种便于工业化生产的磺苄西林钠的合成方法，以苯乙酸为起始原料，经过磺化、碱化、离子交换后得消旋的α-磺苯乙酸，再制备成磺苯乙酰氯，与6-APA（6-氨基青霉烷酸）缩合得到磺苄西林的非对应异构体，通过重结晶的方法分离出来D-（-）-α-磺苄西林，再与异辛酸钠成盐制得目标化合物；具体包括如下步骤：（1）磺化反应：制备1,2-二氯乙烷的SO3溶液，冰浴下，向上述溶液中滴加一定量的1,4-二氧六环，再分批加入一定量的苯乙酸，搅拌升温至42～45℃并反应8～10h；其中，所述1,2-二氯乙烷中的SO3、1,4-二氧六环和苯乙酸的摩尔比为1：1：1.5～2；（2）碱化反应：将步骤（1）所得反应液倒入冰浴下的去离子水中，搅拌至分层，水洗有机层，将水层及有机层水洗液合并，冰浴下缓慢加入氢氧化钠调节pH值为8～8.5，减压浓缩、醇洗重结晶，过滤、干燥，得到苯乙酸钠；其中，所述醇洗重结晶的方法为：以质量浓度为75～80%的乙醇溶液为醇洗剂，先以500r/min以上的搅拌速率快速搅拌10～30min，然后以200～300r/min的速率本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种便于工业化生产的磺苄西林钠的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：（1）磺化反应：制备1,2‑二氯乙烷的SO3溶液，冰浴下，向上述溶液中滴加一定量的1,4‑二氧六环，再分批加入一定量的苯乙酸，搅拌升温使之发生磺化反应；（2）碱化反应：将步骤（1）所得反应液倒入冰浴下的去离子水中，搅拌至分层，水洗有机层，将水层及有机层水洗液合并，冰浴下缓慢加入氢氧化钠调节pH值，减压浓缩、醇洗重结晶，过滤、干燥，得到苯乙酸钠；（3）离子交换：将步骤（2）中所得苯乙酸钠配制成苯乙酸钠的水溶液，然后加入732型阳离子交换树脂交换柱中进行交换处理，收集交换液，用去离子水洗涤交换柱，收集流出液，将上述交换液和流出液合并，减压浓缩，干燥，得到消旋的α‑磺苯乙酸；（4）氯酰化反应：室温搅拌状态下，向步骤（3）所得的α‑磺苯乙酸中缓慢滴加乙醚和氯化亚砜，搅拌均匀后，加入催化剂，升温搅拌使之进行氯磺酰化反应；（5）提取磺苯乙酰氯：向步骤（4）中所得反应混合物中加入提取剂，搅拌均匀后，减压浓缩，冷却析晶，过滤、蒸干溶剂，得到磺苯乙酰氯；（6）制备D‑（‑）‑α‑磺苄西林：将一定量的6‑氨基青霉烷酸溶于丙酮‑水溶液中，将步骤（5）所得磺苯乙酰氯配置成乙醚溶液，在冰浴、搅拌条件下，将磺苯乙酰氯的乙醚溶液滴入6‑氨基青霉烷酸的丙酮‑水溶液中，调节pH值后，低温搅拌使之反应；（7）制备D‑（‑）‑α‑磺苄西林钠：将步骤（6）的反应混合物依次经乙醇、正丁醇洗涤分层、饱和食盐水洗涤有机相、冷冻结晶、干燥后，得到D‑（‑）‑α‑磺苄西林的正丁醇溶液，然后向其中加入异辛酸钠的正丁醇溶液进行成盐反应，最后加入乙醇析出白色固体，过滤、干燥，得到所述D‑（‑）‑α‑磺苄西林钠。...

【技术特征摘要】
1.一种便于工业化生产的磺苄西林钠的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：（1）磺化反应：制备1,2-二氯乙烷的SO3溶液，冰浴下，向上述溶液中滴加一定量的1,4-二氧六环，再分批加入一定量的苯乙酸，搅拌升温使之发生磺化反应；（2）碱化反应：将步骤（1）所得反应液倒入冰浴下的去离子水中，搅拌至分层，水洗有机层，将水层及有机层水洗液合并，冰浴下缓慢加入氢氧化钠调节pH值，减压浓缩、醇洗重结晶，过滤、干燥，得到苯乙酸钠；（3）离子交换：将步骤（2）中所得苯乙酸钠配制成苯乙酸钠的水溶液，然后加入732型阳离子交换树脂交换柱中进行交换处理，收集交换液，用去离子水洗涤交换柱，收集流出液，将上述交换液和流出液合并，减压浓缩，干燥，得到消旋的α-磺苯乙酸；（4）氯酰化反应：室温搅拌状态下，向步骤（3）所得的α-磺苯乙酸中缓慢滴加乙醚和氯化亚砜，搅拌均匀后，加入催化剂，升温搅拌使之进行氯磺酰化反应；（5）提取磺苯乙酰氯：向步骤（4）中所得反应混合物中加入提取剂，搅拌均匀后，减压浓缩，冷却析晶，过滤、蒸干溶剂，得到磺苯乙酰氯；（6）制备D-（-）-α-磺苄西林：将一定量的6-氨基青霉烷酸溶于丙酮-水溶液中，将步骤（5）所得磺苯乙酰氯配置成乙醚溶液，在冰浴、搅拌条件下，将磺苯乙酰氯的乙醚溶液滴入6-氨基青霉烷酸的丙酮-水溶液中，调节pH值后，低温搅拌使之反应；（7）制备D-（-）-α-磺苄西林钠：将步骤（6）的反应混合物依次经乙醇、正丁醇洗涤分层、饱和食盐水洗涤有机相、冷冻结晶、干燥后，得到D-（-）-α-磺苄西林的正丁醇溶液，然后向其中加入异辛酸钠的正丁醇溶液进行成盐反应，最后加入乙醇析出白色固体，过滤、干燥，得到所述D-（-）-α-磺苄西林钠。2.根据权利要求1所述的磺苄西林钠的合成方法，其特征在于，所述步骤（1）中，所述1,2-二氯乙烷中的SO3、1,4-二氧六环和苯乙酸的摩尔比为1：1：1.5～2；所述磺化反应的条件为：温度42～45℃，时间8～10h。3.根据权利要求1所述的磺苄西林钠的合成方法，其特征在于，所述步骤（2）中，所述pH值为8～8.5；所述醇洗重结晶的方法为：以质量浓度为75～...

【专利技术属性】
技术研发人员：王多平，卫耿虎，史加桂，夏晓霞，
申请(专利权)人：江苏汉斯通药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32