1‑苄基8‑叔丁基2‑(羟甲基)‑二氮杂螺烷癸烷二羧酸酯的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种1‑苄基8‑叔丁基2‑羟甲基‑1,8‑二氮杂螺烷[4.5]癸烷‑1,8‑二羧酸酯的制备方法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明专利技术共分六步：首先化合物1与草酰氯在二氯甲烷中反应生成化合物2，接着在三乙胺作用下得到化合物3，然后与乙烯基格氏试剂在低温下反应得到化合物4，再与化合物5在DBU做为碱的情况下得到化合物6，氢化关环得到化合物7，最后在碱性条件下和氯甲酸苄酯反应得到最终产品8。本发明专利技术获得的化合物为许多药物合成的有用中间体或产品。

1 8 benzyl tert butyl 2 (Qiang Jiaji) method for preparing two azaspirane decane two carboxylic acid ester

The invention relates to a preparation method of a 1 8 benzyl tert butyl 2 hydroxymethyl 1,8 two azaspirane [4.5] 1,8 two decane carboxylic acid ester, which mainly solves the technical problem is not suitable for industrial synthesis method. The present invention is divided into six steps: first, 1 compounds with oxalyl chloride in dichloromethane reaction of compound 2, then in three under the action of triethylamine to obtain a compound 3, and ethylene Jigeshi reagents at low temperature reaction of compound 4 and compound 5 in DBU as the base case to compound 6, hydrogenation cyclization get compound 7, finally under alkaline conditions and Benzyl Chloroformate reaction to obtain the final product 8. The compounds obtained by this invention are useful intermediates or products for the synthesis of many drugs.

【技术实现步骤摘要】
1-苄基8-叔丁基2-(羟甲基)-二氮杂螺烷癸烷二羧酸酯的制备方法
本专利技术涉及1-苄基8-叔丁基2-(羟甲基)-二氮杂螺烷癸烷二羧酸酯的制备方法，即1-苄基8-叔丁基2-羟甲基-1,8-二氮杂螺烷[4.5]癸烷-1,8-二羧酸酯(CAS:1445951-83-6)的制备方法。
技术介绍
1-苄基8-叔丁基2-羟甲基-1,8-二氮杂螺烷[4.5]癸烷-1,8-二羧酸酯及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前关于1-苄基8-叔丁基2-羟甲基-1,8-二氮杂螺烷[4.5]癸烷-1,8-二羧酸酯的合成报道很少，类似文献反应存在一定的危险性且路线长，收率较低。因此需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合的合成方法。
技术实现思路
本专利技术的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制,收率较高的1-苄基8-叔丁基2-羟甲基-1,8-二氮杂螺烷[4.5]癸烷-1,8-二羧酸酯的合成方法。主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本专利技术的技术方案：一种1-苄基8-叔丁基2-羟甲基-1,8-二氮杂螺烷[4.5]癸烷-1,8-二羧酸酯的制备方法，包括以下步骤，本专利技术分六步，第一步，化合物1与草酰氯在二氯甲烷中反应生成化合物2，第二步，在三乙胺作用下得到化合物3，第三步，化合物3与乙烯基格氏试剂在低温下反应得到化合物4，第四步，与化合物5在DBU做为碱的情况下得到化合物6，第五步，氢化关环得到化合物7，第六步，化合物7在碱性条件下和氯甲酸苄酯反应得到最终产品8，反应式如下：第一步反应温度在0℃-室温，反应时间为5小时；第二步反应温度在0℃，反应时间4小时；第三步反应温度在-60℃，反应时间为3小时，第四步反应温度在0℃-室温，反应时间为2小时，第五步反应温度在50℃，反应时间为5小时，第六步室温反应10小时。本专利技术的有益效果：本专利技术提供了一种合成1-苄基8-叔丁基2-羟甲基-1,8-二氮杂螺烷[4.5]癸烷-1,8-二羧酸酯的方法，该方法合成路线短，收率高，反应易于放大，操作方便，具有工业化应用前景。具体实施方式本专利技术反应式如下：实施例1：a、将化合物1(3g,18mmol)溶解到无水二氯甲烷(30mL)中，反应液降至0℃，向其中滴加草酰氯（3mL），然后滴加N,N-二甲基甲酰胺（0.03mL），滴加完毕后反应在室温下反应5小时。混合物减压蒸馏得到棕色油状粗品化合物2(3g),收率100%。b、将化合物2(3g,18mmol)和N,O-二甲基羟胺盐酸盐（2.3g,23mmol）溶解在二氯甲烷(40mL)中，反应体系降到0℃,向其中缓慢滴加三乙胺（4.5g,45mmol），反应控制在零度下继续反应4小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比=3/1)显示反应结束。反应液分别用水和饱和食盐水洗两遍，经硫酸钠干燥,过滤并减压蒸馏浓缩得到棕色油状粗品化合物3(3g),收率100%。c、将化合物3(3g,14mmol)溶解于无水四氢呋喃中(30mL)，反应液降到-60℃，缓慢滴加1M乙烯基格氏试剂(2mL,21mmol),反应维持在此温度下反应3小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比=3/1)显示反应结束。将反应体系倒入预先冷却的1MHCl(20mL)中，反应被淬灭后,将水相经分液器分离出来,用乙酸乙酯(10mLx3)萃取,合并所有有机相,用硫酸钠干燥,过滤并经减压蒸馏浓缩得到粗产品。d、将化合物5(2g,9mmol)和DBU(2g,13mmol)溶于乙醇（20mL）中，反应液降到0℃，向其中滴加化合物4（2g,11mmol）的乙酸乙酯溶液，滴加完毕后，反应液升至室温反应2小时，TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比=3/1)显示反应结束。混合物减压蒸馏得到粗产品，粗产品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯体积比=5/1到2/1)得到棕色固体的目标产品化合物6(1.5g),收率48%。e、将化合物6(1g,25mol)和雷尼镍（1g）溶于甲醇（20mL）中，反应液在50度50psi的H2下反应4小时，TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比=3/1)显示反应结束。反应液通过硅藻土过滤，滤液减压蒸馏浓缩得到粗产品，再经硅胶柱层析得到棕色油状化合物7(0.3g),收率34%。f、将化合物7(0.3g,1.1mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)和碳酸钠饱和溶液（10mL）中，0℃下缓慢滴加氯甲酸苄酯(0.23g,1.3mmol)，反应在室温下反应10小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比=1/1)显示反应结束，。反应液水相经分液器分离出来，用乙酸乙酯(30mLx3)萃取，合并所有有机相，用硫酸钠干燥，过滤并经减压蒸馏浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析得到白色固体的目标产品化合物8(0.3g),收率70%。实施例2：a、将化合物1(300g,1.8mol)溶解到无水二氯甲烷(2L)中，反应液降至0℃，向其中滴加草酰氯（300mL），然后滴加N,N-二甲基甲酰胺（3mL），滴加完毕后反应在室温下反应5小时。混合物减压蒸馏得到棕色油状化合物2(332g),收率100%。b、将化合物2(332g,1.8mol)和N,O-二甲基羟胺盐酸盐（228g,2.3mol）溶解在二氯甲烷(4L)中，反应体系降到0℃,向其中缓慢滴加三乙胺（454.5g,4.5mol），反应控制在零度下继续反应4小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比=3/1)显示反应结束。反应液分别用水和饱和食盐水洗两遍，经硫酸钠干燥,过滤并减压蒸馏浓缩得到棕色油状化合物3(376g),收率100%。c、将化合物3(300g,1.44mol)溶解于无水四氢呋喃中(3L)，反应液降到-60℃，缓慢滴加1M乙烯基格氏试剂(2.16L,2.16mol),反应维持在此温度下反应3小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比=3/1)显示反应结束。将反应体系倒入预先冷却的1MHCl(2L)中，反应被淬灭后,将水相经分液器分离出来,用乙酸乙酯(1000mLx3)萃取,合并所有有机相,用硫酸钠干燥,过滤并经减压蒸馏浓缩得到粗产品。d、将化合物5(207g,0.9mol)和DBU(205g,1.35mmol)溶于乙醇（2L）中，反应液降到0℃，向其中滴加化合物4（200g,1.14mol）的乙酸乙酯溶液，滴加完毕后，反应液升至室温反应2小时，TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比=3/1)显示反应结束。混合物减压蒸馏得到粗产品，粗产品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯体积比=5/1到2/1)得到棕色固体的目标产品化合物6(200g),收率56%。e、将化合物6(100g,0.25mol)和雷尼镍（100g）溶于甲醇（2L）中，反应液在50℃50psi的H2下反应4小时，TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比=3/1)显示反应结束。反应液通过硅藻土过滤，滤液减压蒸馏浓缩得到粗产品，再经硅胶柱层析得到棕色油状化合物7(50g),收率56%。f、将化合物7(3g,11.1mmol)溶解于二氯甲烷(30mL)和碳酸钠饱和溶液（30mL）中，0℃下缓慢滴加氯甲酸苄酯(2.3g,13.3mol)，反应在室温下反应10小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比=1/1)显示反应结束，。反应液水相经分液器分离出来，用乙酸乙酯(30mLx3)萃本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种1‑苄基 8‑叔丁基 2‑羟甲基‑1,8‑二氮杂螺烷[4.5]癸烷‑1,8‑二羧酸酯的制备方法，其特征是包括以下步骤：第一步，化合物1与草酰氯在二氯甲烷中反应生成化合物2，第二步，化合物2在三乙胺作用下得到化合物3，第三步，化合物3与乙烯基格氏试剂在低温下反应得到化合物4，第四步，化合物4与化合物5在DBU作为碱的情况下得到化合物6，第五步，化合物6氢化关环得到化合物7，第六步，化合物7在碱性条件下和氯甲酸苄酯反应得到最终产品8.反应式如下：

【技术特征摘要】
1.一种1-苄基8-叔丁基2-羟甲基-1,8-二氮杂螺烷[4.5]癸烷-1,8-二羧酸酯的制备方法，其特征是包括以下步骤：第一步，化合物1与草酰氯在二氯甲烷中反应生成化合物2，第二步，化合物2在三乙胺作用下得到化合物3，第三步，化合物3与乙烯基格氏试剂在低温下反应得到化合物4，第四步，化合物4与化合物5在DBU作为碱的情况下得到化合物6，第五步，化合物6氢化关环得到化合物7，第六步，化合物7在碱性条件下和氯甲酸苄酯反应得到最终产品8.反应式如下：。2.根据权利要求1所述的一种1-苄基8-叔丁基2-羟甲基-1,8-二氮杂螺烷[4.5]癸烷-1,8-二羧酸酯的制备方法，其特征是第一步反应温度在0℃-室温，反应时间为5小时。3.根据权利要求1所述的一种1-苄基8-叔丁基2-羟甲基-1,8-二氮杂螺烷[4.5]癸烷-1,8-二羧酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：任文武，史桂滨，吕秀芝，孙宝龙，张津铜，吴明昆，宋艾芳，张永丽，于凌波，马汝建，
申请(专利权)人：上海合全药业股份有限公司，上海合全药物研发有限公司，常州合全药业有限公司，常州合全新药研发有限公司，无锡药明康德药业有限公司，无锡药明康德生物技术股份有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31